2型糖尿病口服藥物治療

1、2型糖尿病的口服藥物治療,鄭州大學第一附屬醫(yī)院內分泌科 翟 紹 忠,糖尿病的定義,糖尿?。―M）是以血糖增高為主要表現(xiàn)的內分泌--代謝性疾病，主要由于胰島素的絕對不足或相對不足及/或胰島素的利用障礙所引起的葡萄糖、蛋白質、脂肪以及水電解質代謝障礙。臨床主要有1型和2型糖尿病，其中90%為2型糖尿病。,糖尿病診斷圖解WHO Dept.of noncommunicable disease Surveillance.

2、 Geneva. 1999，,傳遺背景,,,,,,空腹血糖,75g葡萄糖負荷后2h血糖,7.8,6.1,7.0,11.1,mmol/L,mmol/L,NGT,IFG,IGT,DM,（靜脈血漿）,,,,,,,,,,胰島素分泌缺陷,2型糖尿病,胰島素抵抗,,,,,2型糖尿病發(fā)病的兩大中心環(huán)節(jié),,,,,,胰島素分泌,胰島素作用,空腹高血糖,餐后高血糖,,胰島素抵抗,NGT IGT 2TDM,2型糖尿病的演

3、變過程,,大血管病變,微血管病變,遺傳易感性+環(huán)境的誘導,,正常人的胰島素分泌特點,,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,pmol/min,胰腺胰島素分泌,由胰島素抵抗經IGT發(fā)展到糖尿病的過程,胰島素抵抗 糖代謝正常 大血管病變 高胰島素血癥 （β細胞代償）

4、糖耐量異常 糖代謝失常 大血管病變 高胰島素血癥 β細胞輕度缺陷糖尿病早期 糖代謝異常 加微血管病變 β細胞缺陷 神經病變 糖尿病后期 糖代謝異常加重 微血管病變

5、 β細胞重度衰竭神經病變加重,,,,,,,,,,Insulin resistance with normal ?-cells:‘Climbing the curve’,Pathogenesis of type 2 diabetes:‘Falling off the curve’,Bergman RN. Diabetes, 1989;38:1512-1527.,Treatment of type 2 diabetes:‘Get

6、ting back on the curve’,Treatment of insulin resistance:‘Moving down the curve’,,Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29,Insulin response at 2-hr,服糖后2小時血糖與2小時胰島素濃度及30分鐘胰島素釋放的關系,,,,,,,,,,,,,,,,,,AIR低,AIR高,4年IGT

7、累積發(fā)病率,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,,AIR低,AIR高,4年dm累積發(fā)病率,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,,AIR預示NGT→IGT→T2DM 風險,2型糖尿病胰島素1相分泌喪失,,胰島素,正常人,IGT/糖尿病,時間,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673–678,1相分泌的生理意義,抑制肝葡萄糖產生直接

8、作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥,Weyer Diabetes Care. 2001. 24:89-94Metabolism, 2000 . 49(7):896-905,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,1相分泌抑制肝糖生成,1相分泌減輕后期的高胰島素血癥,血糖變化,Bruce G et al. Dia

9、betes 1988;37:736–744,2型糖尿病B細胞缺陷,胰島素分泌缺陷胰島素脈沖式分泌的異常高頻脈沖幅度減低，規(guī)律性減退次晝夜脈沖規(guī)律性減退葡萄糖刺激的胰島素分泌模式改變選擇性喪失對葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失為特征胰島素原不能有效轉換為胰島素,International Textbook of Diabetes MellitusJohn Wiley & Sons, Inc,2型糖尿病脈沖幅度降

10、低,,正常人,2型糖尿病,糖尿病患者高頻脈沖紊亂,Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002;28 (6 Suppl.) : 4S14-4S20,正常人規(guī)律的高頻胰島素脈沖,糖尿病患者脈沖分泌紊亂,對葡萄糖刺激敏感性的選擇性喪失,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,,,2型糖尿病,-健康對照,,,,,,IRIµU/ml,60,40,20,0,,,

11、,,,,,,-60,10,0,5,分鐘,精氨酸 2.5g,葡萄糖 20g,,,,,,,,,-60,10,0,5,胰島素原增多,正常人分泌的胰島素原占總胰島素的比例<2%2型糖尿病患者分泌的胰島素原比例高達5% ~8%,Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32,B細胞功能障礙的可能原因,B細胞數量減少B細胞功能異常胰淀素沉積高糖毒性脂毒性,International Textbo

12、ok of Diabetes MellitusJohn Wiley & Sons, Inc,2型糖尿病存在原發(fā)性B細胞缺陷,2型糖尿病患者的胰島顯著少于正常人患者胰島中A細胞比例顯著增加，B細胞減少患者的胰島在體外實驗中功能顯著低于正常人的胰島,Deng SP, et al. Diabetes. 2004;53(3): 624-32,改善1相分泌可改善胰島素敏感性,Shiba T. Diab Res Clin Prac,

13、2003; 62: 87-94,改善胰島素抵抗也可恢復B細胞功能,手術前,手術后12個月,肥胖２型糖尿病患者減肥手術前后IVGTT試驗胰島素分泌變化,早期2型糖尿病的治療,,,,,糖尿病,正常曲線,胰島素分泌,抵抗,敏感,胰島素敏感性,,恢復到正常曲線：改善胰島素分泌，糾正胰島素抵抗,糾正2型糖尿病的B細胞異常,糾正胰島素分泌異?；謴鸵葝u素1相分泌增加B細胞對葡萄糖的敏感性增加胰島素高頻脈沖幅度，不引起分泌節(jié)律紊亂糾正B細胞數

14、量減少避免B細胞進一步凋亡增加B細胞數量,口服降糖藥物分類,磺脲類：非磺脲類胰島素促泌劑；雙胍類；葡萄糖苷酶抑制劑；胰島素增敏劑；,↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,↓葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉,↓二甲雙胍±胰島素增敏劑,↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑,各類口服降糖藥的作用部位,,胰島素促泌劑,磺脲類

15、 降糖機制：磺脲類藥物主要是直接刺激胰島B細胞釋放胰島素，其作用是關閉胰島B細胞膜上的鉀通道，促使鈣內流，提高細胞內鈣離子濃度，從而促進胰島素釋放。 磺脲類藥物還可使肝糖原合成增加，分解減少；并通過對靶細胞受體的作用或受體后作用，使周圍組織對胰島素敏感性增強。,,常用藥物甲苯磺丁脲 D860 ，0.5g/片，腎臟排泄率100%氯磺丙脲 0.2g/片，趨向淘汰格列苯脲 優(yōu)降糖，消渴丸，消糖靈

16、，腎臟排泄率50%格列齊特 達美康 40mg/片，80mg/片格列吡嗪 美吡達，利糖妥，瑞安吉，瑞易寧5mg/片，迪沙片，2.5mg/片格列喹酮 糖適平，糖腎平，30mg/片，腎臟排泄率5%格列美脲 亞莫利，阿莫利，迪北，1-2mg/片,,,,,適應證 1、經過飲食治療和運動療法不能很好控的2型糖尿病，特別是體型較消瘦的患者應首選。 2、已經應用胰島素的2 型糖尿

17、病如胰島素用量〈20--30U/d，可考慮換用磺脲類降糖藥。 3、胰島素過敏或耐藥者。,禁忌證 1、所有1型糖尿病，磺脲類降糖藥的應用基礎即起降糖作用有賴于尚存在相當數量的胰島B細胞（30%以上）。 2、2型糖尿病合并嚴重感染、急性代謝紊亂、進行大手術前后及其他嚴重應激狀態(tài)。 3、糖尿病合并肝腎功能不全以及合并妊娠和分娩。,副作用 磺脲類降糖藥的主要副作用為低血糖反應，老年人、用量

18、過大、飲食不當、肝腎功能不全均易發(fā)生。其他副作用：過敏、粒細胞、血小板減少等。,,劑量 降糖藥物沒有一定用量。強調個體化，特別是初治者，開始用量不要太大，先從小量開始，然后根據血糖、尿糖的檢測結果，逐漸增加劑量，達到滿意療效為止。但對血糖特別高者可能療效太慢，可選擇中等劑量。,,藥物選擇 一般原則是首先選用作用比較溫和、降糖作用稍弱的藥物，如果效果不好可換用降糖效果較強的藥物，對于病情較輕或年齡較大的患者，一

19、般不選降糖作用強、作用時間長的藥物。,,藥物互相影響： 增強磺脲類藥物降糖作用的有：水楊酸制劑、磺胺藥、保泰松、氯霉素、胍乙啶、利血平、腎上腺素能拮抗劑等。 降低磺脲類藥物與血漿蛋白的結合，降低藥物在肝臟的代謝和在腎臟的排泄。,,減弱磺脲類藥物的降糖作用有：噻嗪類利尿劑、利尿酸、糖皮質激素、鈣拮抗劑、甲狀腺激素等。 主要原因：抑制胰島素釋放、拮抗胰島素作用或促進胰島素在肝臟降解。,第三代

20、磺脲類降糖--格列美脲,作用特點 既具有胰腺內作用，刺激胰島素分泌；又具有胰腺外作用，促進細胞內GLUT4的合成，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，刺激胰島素受體后的偶連過程，降低胰島素抵抗。臨床應用 每日1次，每次1-2mg。副作用 低血糖反應少，肝腎雙通道排泄，輕度肝腎功能受損不受限制。,傳統(tǒng)SUs的缺點,促使Ins分泌的峰值滯后Ins非按需不成比例地釋放易引起遲發(fā)高Ins血癥，導致低血糖、血糖波動及體

21、重增加可進入β細胞干擾α、β及δ細胞的鄰分泌（Paracrine)調節(jié)可能使β細胞過度負荷引起繼發(fā)失效,非磺尿類胰島素促泌劑,瑞格列奈 諾和龍 0.5mg，1mg，2mg/片那格列奈 唐力,瑞格列奈--諾和龍,作用機理 快速刺激胰島素釋放，其作用位點在胰島B細胞膜ATP敏感的鉀通道上，通過抑制鉀離子內流，改變細胞膜電位，開放鈣通道，使鈣離子內流，刺激胰島素釋放。,,,,,,,去極化,,,,K,+,,,,,,關閉

22、,ATP,ADP,,瑞格列奈結合位點,,磺脲類降糖藥物結合位點,瑞格列奈的結合位點,磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,諾和龍的藥代動力學,,起效時間：0－30分鐘達峰時間：1小時半衰期： 1小時,,,?磺脲類?血糖?諾和龍,瑞格列奈不增加B細胞凋亡,作用特點： 諾和龍的作用比磺脲類迅速，維持時間短口服后迅速被吸收，血藥濃度在1小時達到高峰，1個半小時又降至很低。這樣，

23、患者就可以不用在飯前提前服藥，開始吃飯時服藥即可，由于作用時間短，很少發(fā)生下餐前低血糖。,適應證 適應于經飲食治療+運動療法不能控制血糖的2型糖尿病，特別是在應用磺脲類降糖藥時出現(xiàn)餐后血糖偏高，而下餐前血糖偏低的患者更為合適。 禁忌證 1型糖尿病，2型糖尿病晚期已有胰島B細胞功能衰竭者。,,副作用： 諾和龍的主要副作用是輕度低血糖，可通過給碳水化合物緩解，低血糖持續(xù)時間短。

24、 1、92%經糞膽途徑排泄，無腎毒性。 2、胃腸道反應罕見。 3、低血糖反應少，且持續(xù)時間短。 劑量： 0.5mg/片， 0.5mg---1.0mg/次， 3次/日。,雙胍類,作用機制 雙胍類降糖藥可促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖，加速葡萄糖的無氧酵解，抑制葡萄糖異生，延緩葡萄糖在胃腸道吸收，加強胰島素與受

25、體結合增加胰島素的敏感性。與磺脲類藥物、諾和龍聯(lián)合其降糖作用加強。,常用藥物 苯乙雙胍---降糖靈，25mg/片 二甲雙胍 降糖片，0.25g/片，美迪康，迪化糖錠；格化止，0.5g/片，0.85g/片。適應證 主要適應 于病情比較輕、肥胖或超重的2型糖尿病，單用胰島素促泌劑未能理想控制的患者可加用雙胍類。如單用雙胍類療效不好，可聯(lián)合磺脲類或諾和龍。1型糖尿病在單獨使用胰島素的過程中如血

26、糖波動過大，可加用雙胍類降糖藥物，促使血糖穩(wěn)定，減少胰島素用量。,禁忌證 不能單獨應用于1型DM，DM合并急性并發(fā)癥和各種慢性并發(fā)癥，急性感染、應激、妊娠、分娩等。對于肝腎功能不全及老年患者更應謹慎。副作用 最常見的副作用為胃腸道反應，降糖靈較二甲雙胍嚴重。其他副作用：皮膚過敏，紅斑、皮疹等；乳酸性酸中毒，由于雙胍類降糖藥能加速無氧糖酵解，乳酸產生增加，所以在肝腎功能不全、低血容量休克、心力衰竭等缺氧

27、情況下，可誘發(fā)乳酸性酸中毒，但很少見。,,劑量 雙胍類降糖藥一般不出現(xiàn)低血糖，個別人也用于減肥。所以劑量掌握不象磺脲類降糖藥那樣嚴格。可根據降糖效果及個人耐受情況， 苯乙雙 胍 ，75mg--150mg /日，二 甲 雙 胍，0.75g--1.5g/日，格 化 止， 1.0g--1.70g/日。,葡萄糖苷酶抑制劑,作用機理 淀粉-----多糖-------寡糖、雙糖，然后和小腸黏膜細胞刷狀緣上的

28、葡萄糖苷酶結合-----單糖----吸收 葡萄糖苷酶抑制劑為寡糖的類似體，和葡萄糖苷酶結合而影響了寡糖、雙糖的結合，延緩糖類吸收。,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,,阿卡波糖-----拜糖平，拜唐蘋 50mg/片 伏格列波糖-----倍欣 0.2mg/片用藥劑量 拜糖平 50mg---100mg/次，3次/日 倍欣 0.2mg---0.4mg/

29、次， 3次/日,,適應證 有餐后高血糖的糖尿病人，對輕型、早期患者可單獨應用，其余患者可和磺脲類、諾和龍、雙胍類及胰島素聯(lián)合應用，也可以IGT的干預治療和2型糖尿病早期出現(xiàn)低血糖的治療。禁忌證 潰瘍病，不全性腸梗阻，妊娠、哺乳期婦女。,副作用 主要是消化道反應，由于葡萄糖苷酶抑制劑延緩了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入結腸，在細菌的作用下分解產氣，導致腹脹，個別人出現(xiàn)腹痛、腹

30、瀉，一般在1--2周后自行緩解。因隨著雙糖、寡糖排入小腸下段 ，可激活小腸下段葡萄糖苷酶，使這部分糖分在小腸下段吸收。葡萄糖苷酶抑制劑單獨應用不會出現(xiàn)低血糖，如和其他藥物引起低血糖者，進食碳水化合物不能緩解，應口服葡萄糖。,胰島素增敏劑- 噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD),環(huán)格列酮 (ciglitazone)匹格列酮 (pioglitazone)曲格列酮 (troglitazone)羅格列酮 (rosigl

31、itazone),胰島素增敏劑----噻唑二酮類,作用機制 噻唑二酮類藥物能增強肌肉組織和脂肪組織對葡萄糖的攝取和氧化，增加糖原和脂肪的合成，減少肝糖原分解和肝糖的輸出，從二降低血糖。此類藥物可降低機體對胰島素的抵抗，增加胰島素的敏感性。,適應證 有胰島素抵抗的2型糖尿病，可單獨應用，也可以和磺脲類、諾和龍、胰島素及雙胍類藥物聯(lián)合應用。劑量 羅格列酮，4---8mg/d。副作用

32、 頭痛、乏力、腹瀉； 與磺脲類、胰島素合用可出現(xiàn)低血糖； 體重增加； 貧血及紅細胞減少。,口 服 降 糖 藥 物 失 效 的 發(fā) 現(xiàn) ：,1. 典 型 及 非 典 型 糖 尿 病 癥 狀 的 再 次 出 現(xiàn) 2.HbA1c 水 平 的 變 化 3.患 者 目 前 口 服

33、降 糖 藥 物 的 劑 量 逐漸增加,應用指征,口服降糖藥原發(fā)失效（無效）,指發(fā)生在開始治療的第一個月內糖尿病未能得到控制由于殘存 的 ? 細胞在OHA作用下仍不能產生足夠的胰島素,應用指征,口服降糖藥繼發(fā)失效,指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達3個月以上原因：- 肝葡萄糖輸出 ( 26.1% )胰島素抵抗 ( 17.3% ) ? 細胞功能惡化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% ),應用指征,口服降糖

34、藥失效標準,目前普遍接受的失效標準是：FBG > 10 mmol/LHbA1c > 9.5 %,應用指征,口 服 降 糖 藥 物 失 效 -糖 尿 病 進 展 的 結 果,每 年 大 約 有 10% 的 2 型 糖 尿 病 患 者 出 現(xiàn) 繼 發(fā) 失 效糖 尿 病 病 程 為 5 年 時 ， 50% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 島 素糖 尿 病 病 程 為 15 年 時 ， 70% 2 型 糖 尿 病 需

35、 用 胰 島 素 ? -細 胞 功 能 衰 竭 后 ， 任 何 口 服 降 糖 藥 物 均 無 法 維 持 血 糖 控 制,治療展望——GLP-1,促胰島素釋放，呈葡萄糖依賴性促胰島素生物合成，增加儲備增加胰島β細胞數量抑制胰高糖素抑制食欲延緩胃內容物排空,GLP-1對胰島素分泌的作用,刺激胰島素分泌增加胰島素基礎和脈沖分泌不引起高頻脈沖節(jié)律紊亂,GLP-1增加T2DM胰島素分泌,.Juhl et al. Diab

36、etologia 2000,GLP-1在離體和動物實驗中對B細胞胞數量的調節(jié),新生B細胞,細胞死亡,,,,胰島B細胞,復制,,NovoNordisk Lab,GLP-1 刺激胰腺導管細胞轉化為新生B細胞,NovoNordisk Lab,GLP-1 刺激B細胞增殖,-GLP-1 +GLP-1,GLP-1 (ng/ml) 0 1 3