β受體阻滯的地位

1、β受體阻滯劑治療心血管疾病 --地位不可撼動(dòng),鄢陵縣人民醫(yī)院 張占鋒 13707608138,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,前言,1.隨著學(xué)科研究的深入和臨床應(yīng)用的普及，超過百項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果在充分肯定β受體阻滯劑的良好療效和改善預(yù)后的同時(shí)，也引發(fā)了更為深入的討論。2.2017年3月4日，在第七屆中國β受體阻滯劑高峰論壇上，英國牛津心血管病咨詢處獨(dú)立心血管病顧問、曼切

2、斯特Wythenshawe醫(yī)院心血管學(xué)榮譽(yù)顧問John M.Cruickshank教授詳細(xì)講解了β受體阻滯劑在心血管疾病治療中的地位。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,目錄,1.BB的歷史2.BB的分類3.BB與交感神經(jīng)活性4.BB與肥胖/糖尿病5.BB與高血壓6.BB與冠心病7.BB與心力衰竭8.BB與心律失常9.非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期應(yīng)用10.BB適應(yīng)癥與不良反應(yīng),一、β受體阻滯劑的歷史,Ja

3、mes PA, et al. JAMA. 2014; 311(5):507-20.,JNC: 美國聯(lián)合委員會(huì),CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,1.1956-1958，James Black 首次提出，抑制應(yīng)激激素可以預(yù)防心絞痛及心臟事件。（獲諾獎(jiǎng)）2.1964年第一個(gè)β受體阻滯劑普萘洛爾上市，控制心室率，且可降低血壓。3.作用機(jī)理：阻斷β1，有效改善心絞痛，降低心梗后患者死亡率，減少AMI患者死亡率，減少

4、慢性穩(wěn)定型心絞痛患者心肌缺血，并降低硬性終點(diǎn)事件。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,ISA可抵消心血管作用,內(nèi)在擬交感活性（ISA）可抵消上述作用研究表明： β1阻滯， 無ISA， 降低心肌梗死死亡率 30% 非選擇β，無ISA， 降低心肌梗死死亡率 27% 但 β1阻滯， 有ISA， 降低心肌梗死死亡率 18% 非選擇β，有ISA， 降低

5、心肌梗死死亡率 2%,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,二、β受體阻滯劑的分類,第一類為非選擇性的：作用于β1和 β2受體，常用藥物為普萘洛爾（目前已較少應(yīng)用）。第二類選擇性的：主要作用于β1受體，常用藥物為美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等。第三類可同時(shí)作用于β和α1受體，具有外周擴(kuò)血管作用，常用藥物為卡維地洛、拉貝洛爾。第四類非選擇性β阻滯作用，III類抗心律失常作用（索他洛爾）,CON/2017/SL

6、XXV2 有效期2017/08,β受體阻滯劑的選擇性,不同β受體阻滯劑，其β1和β2選擇比各有不同；其中，普萘洛爾最低，比索洛爾最高?；蚨鄳B(tài)性研究，氧化表型不豐富者，美托洛爾代謝較慢。美托洛爾慢代謝的不良反應(yīng)較多為乏力，部分人很明顯。一項(xiàng)雙盲研究入組34例年輕高血壓（28-55Y），結(jié)果顯示，與氨氯地平5mg、多沙唑嗪104mg、芐氟噻嗪2.5mg、賴諾普利2.5-10mg相比，比索洛爾5mg更能有效地控制心率及24小時(shí)血壓。Pa

7、rrinello G研究納入72例高血壓患者（平均年齡50Y），與氯沙坦對比，比索洛爾不僅能有效地降低血壓，其對腎功能的影響更小。Buhler FR研究認(rèn)為，與阿替洛爾比較，比索洛爾更能有效治療吸煙的高血壓患者。Zhou WJ納入109例新發(fā)高血壓患者（平均年齡49Y），隨機(jī)接受比索洛爾和阿替洛爾（4-8周）；雖患者心率下降相似，但比索洛爾在降低血壓方面更有效。,Gosse隨機(jī)納入56例高血壓患者，與依那普利相比，比索洛爾控制左室肥厚

8、更為有效。Janka HU研究顯示，對于伴2型糖尿病的高血壓患者，選擇性β1受體阻滯劑可促進(jìn)糖代謝。而對于高密度脂蛋白方面，比索洛爾無影響。與安慰劑對照，比索洛爾與卡維地洛、普萘洛爾、阿替洛爾相比較，不影響患者性功能。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,CON/2017SLXXV2 有效期2017/08,三、β受體阻滯劑與交感神經(jīng)活性,Peng YX納入601例中年高血壓患者，并隨訪6-7年。 結(jié)果顯

9、示，與低血漿去甲腎上腺素濃度（NE）（4.0nmol/L）患者的全因死亡高。 Framingham研究未治療的男性高血壓患者并隨訪36年。 結(jié)果顯示：靜息心率越高，患者的全因死亡率、發(fā)生慢性心臟病、心血管事件的發(fā)生率均較高 在年輕/中年高血壓患者中，吸煙能拮抗BB的作用。Cryer研究顯示，吸煙患者的血漿兒茶酚胺水平明顯高于假吸煙/不吸煙患者。,Heusser K牽頭的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果顯示，年輕

10、男性高血壓患者中，血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可降低血壓，但能明顯升高患者的交感神經(jīng)活性， Strauss的一項(xiàng)薈萃分析顯示，與對照組相比，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可有效降低心肌梗死患者的危險(xiǎn)，而ARB卻增加了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。 ROADMAP研究入組4447例2型糖尿病患者，與安慰劑對比，無論患者是否存在慢性心臟病史，奧美沙坦均會(huì)增加心血管疾病死亡率。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,CON/2017/

11、SLXXV2 有效期2017/08,四、β受體阻滯劑與肥胖/糖尿病,Timpson N研究認(rèn)為，中年人的BMI指數(shù)越大，血壓越高（N=37027）。 Grassi G研究入組了30名瘦型患者（L），20名周圍型肥胖患者（PO）及26名中心型肥胖患者（CO）（平均年齡36歲），CO的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)（MSNA）明顯高于PO和L的患者。而且，男性腰圍和肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)（MSNA）也呈正相關(guān)（r=0.77，P<0.0001),UKPD

12、S研究納入糖尿病/高血壓患者，隨機(jī)接受嚴(yán)格血壓控制或?qū)捤傻难獕嚎刂疲ㄑ獕翰?10/5mmHg），選用降壓藥物β受體阻滯劑；隨訪10年后，終點(diǎn)事件分析顯示：嚴(yán)格控制血壓能夠有效降低任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)、糖尿病相關(guān)死亡、全因死亡、心肌梗死、腦卒中、外周血管疾病、微血管病（眼睛/腎臟)等發(fā)生率。 UKPDS研究進(jìn)行了20年隨訪（平均14.5年）；與ACEI相比，β受體阻滯劑組能有效降低全因死亡（P<0.05）（Holman RR et

13、al 2008）,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,五、β受體阻滯劑與高血壓,Lopez AD等人的研究顯示，導(dǎo)致死亡的諸多危險(xiǎn)因素中，首先為高血壓，其次依次為吸煙、高脂血癥、青少年期肥胖癥。 Framingham研究顯示，舒張期高血壓的預(yù)測因素為年輕人、男性、基線BMI高、隨訪期間BMI增加、外周血管阻力增加等。ISH主要機(jī)制是動(dòng)脈僵硬度增加、動(dòng)脈老化；I

14、SH預(yù)測因素為高齡、女性、隨訪期間BMI增加（弱）。ISH更多見于在正常或正常高值血壓基礎(chǔ)上發(fā)生而來，而不是有舒張期高血壓發(fā)展而來。 INVEST研究入組22576例合并CHD的高血壓患者，隨機(jī)接受維拉帕米/ACEI或阿替洛爾/氫氯噻嗪治療。主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)療效相同，但前者在慢性心衰患者療效差。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,BB應(yīng)用在年齡方面的限制,尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)四項(xiàng)最新關(guān)于BB療效的meta分析 （Lin

15、dholm et al2005， Wu et al 2013，WIysonge et al 2013，Xue et al2015）都沒考慮年齡的因素。目前多項(xiàng)高血壓指南均有對BB的明確推薦2011年NICE UK考慮腦卒中危險(xiǎn)下降缺乏有效性數(shù)據(jù)、且BB可引起代謝紊亂和相關(guān)花費(fèi)，故不建議BB作為年輕/中年人的一線治療。JNC-8提出，來自老年人LIFE研究中阿替洛爾的不利結(jié)果，故對于任何年齡段的患者，BB均不作為一線治療。加拿大

16、對于小于60歲一線推薦。歐洲推薦任何年齡段的一線治療。,一個(gè)納入2項(xiàng)研究的meta分析顯示，在年輕高血壓患者（60y）中，BB可有效預(yù)防全因死亡/腦卒中/心梗復(fù)合終點(diǎn)（Khan and McAlister，2006）。中國2010高血壓指南BB一線推薦。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,2011 NICE指南沿用2006 NICE指南的改變：高血壓起始治療不推薦β受體阻滯劑作為首選藥物,＊考慮低劑量的螺內(nèi)酯或

17、較高劑量的噻嗪類利尿劑；鈣通道阻滯劑優(yōu)先，但水腫或高心衰風(fēng)險(xiǎn)的人考慮噻嗪類利尿劑,年齡<55歲,55歲以上或所有非洲黑人和加勒比海血統(tǒng)人群,A,C,A+C,A+C+D,難治性高血壓A+C+D+利尿劑＊或用α或β受體阻滯劑,step1,step2,step3,step4,A:ACEI,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制或ARB，血管緊張素II受體阻滯劑C: CCB，鈣離子拮抗劑D: thiazide and thiazi

18、de like diuretic, 利尿劑,National Clinical Guideline Centre. London.2011:38.,,不推薦將β 受體阻滯劑作為一線降壓藥物，但此類藥物可考慮用于年輕患者，特別是不適于ACEI /ARB治療者、孕婦以及高交感神經(jīng)張力者。,NICE: 英國國家衛(wèi)生與臨床技術(shù)優(yōu)化研究所,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,2010 中國高血壓防治指南：

19、β受體阻滯劑可用于所有高血壓患者單藥或聯(lián)合治療,單藥或聯(lián)合降壓治療流程圖,,,,,,,中國高血壓防治指南修訂委員會(huì). 中華高血壓雜志. 2011; 19(8):701-42.,A:ACEI,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制或ARB，血管緊張素II受體阻滯劑B: Beta-blockers, β受體阻滯劑C: CCB，鈣離子拮抗劑D: thiazide and thiazide like diuretic

20、, 利尿劑,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,高血壓的形成機(jī)制β受體阻滯劑可針對以下靶點(diǎn)有效降壓,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,心跳加快,心輸出量增加,,,周圍血管阻力迅速增高,醒后劇烈運(yùn)動(dòng)、吸煙、飲咖啡、攝入過多食鹽等,RAAS系統(tǒng)激活,,兒腎茶上酚腺胺髓 質(zhì),,動(dòng)脈壓力感受器敏感性下降血管收縮反應(yīng)性,,,胡大一.β腎上腺素能受體阻滯劑的規(guī)范使用.人民衛(wèi)生出版社.,RAAS， 腎素-血管緊張素-醛固

21、酮系統(tǒng),,CON/2017/SLXXV2 有效期201708,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,六、β受體阻滯劑與冠心病,TIBBS研究入組了520例輕度高血壓及冠狀動(dòng)脈疾病的患者；與尼群地平緩釋片相比，比索洛爾能夠有效延長無事件生存率（P=0.03）SWISSI-1研究入組了54例無癥狀心肌缺血患者；患者隨機(jī)接受抗缺血治療（比索洛爾/CCB）或非抗缺血藥物（CCB，無比索洛爾），隨訪12年的無事件生存率結(jié)果顯示，

22、CCB聯(lián)合比索洛爾能夠有效延長患者的長期無事件生存率。MACCE研究納入5926例經(jīng)冠脈搭橋術(shù)的患者；對比無BB治療或未持續(xù)使用BB的患者，術(shù)后接受BB治療4年可顯著降低死亡及心血管事件。Anselmino M研究認(rèn)為，冠心病聯(lián)合糖尿病的患者若有較高心率，預(yù)后較差。Sipahi I認(rèn)為，獨(dú)立于他汀、ACEI及其他藥物，BB治療1年可降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化體積（通過血管內(nèi)超聲評價(jià)）,,,,冠心病患者神經(jīng)內(nèi)分泌激活,惡性循環(huán)理論,,CO

23、N/2017/SLXXV2 有效期2017/08,七、β受體阻滯劑與心力衰竭,CIBIS II研究顯示，比索洛爾用于2647例心功能III-IV級的慢性心衰患者，比索洛爾1.25--10mg，各種原因死亡下降34%，猝死率下降44%，所有原因住院率下降20%，因心衰惡化住院率下降36%。CIBIS III研究顯示，先用比索洛爾與先用ACEI相比，比索洛爾組可使心源性猝死的發(fā)生率降低約46%。,CON/2017/SLXXV2 有效期20

24、17/08,八、β受體阻滯劑與心律失常,β受體阻滯劑因具有強(qiáng)而有力的拮抗交感神經(jīng)活性的作用，因而能夠在較大程度上預(yù)防和治療因交感神經(jīng)過度激活、甚或發(fā)生交感風(fēng)暴之可能，或已經(jīng)誘發(fā)的各種心律失常。β受體阻滯劑有顯著的抗心肌缺血作用，從而使因心肌缺血所引發(fā)的心律失常的發(fā)生率大大下降。β受體阻滯劑尚能夠穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜、提高室顫閾，預(yù)防和減少室性心律失常、特別是致死性室性心律失常的發(fā)生率，降低死亡率、特別猝死率。,心理社會(huì)應(yīng)激事件–防御反應(yīng)-

25、猝死,Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. Åblad et al. JACC 1991;17:165A,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,九、非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期應(yīng)用,存在爭論1.ESC指出應(yīng)用導(dǎo)致患者大量死亡（有夸大成分）2.隨機(jī)對照研究有11項(xiàng)（有缺陷） 薈萃分析顯示，能減少非致死性心肌梗死，但不能

26、降低心血管病死亡率和或全因死亡率，并且顯著增加非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)。,ESC/ACC發(fā)表2014版非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期管理指南,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期β受體阻滯劑應(yīng)用專家組 中華心血管病雜志2014年11期1.非心臟手術(shù)的患者圍術(shù)期起始β受體阻滯劑治療不屬常規(guī)，應(yīng)按個(gè)體化原則在仔細(xì)權(quán)衡獲益-風(fēng)險(xiǎn)后做出臨床決定。2.因心絞痛、冠心病、心力衰竭、有癥狀心律失常或高血壓等明確適應(yīng)癥而正在使用β受體阻滯劑的患者，圍術(shù)期

27、應(yīng)繼續(xù)使用。3.冠心病患者或有明確心肌缺血證據(jù)的高?；颊?，如尚未使用β受體阻滯劑，在擇期手術(shù)前可考慮根據(jù)心率和血壓使用β受體阻滯劑，注意劑量調(diào)整。4.擇期手術(shù)患者如考慮β受體阻滯劑治療，應(yīng)在術(shù)前至少2d（爭取1W）起始，從較小劑量開始，按心率和血壓逐步上調(diào)劑量（圍術(shù)期的目標(biāo)：60-80bpm，SBP>100mmHg),術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用。5.不推薦手術(shù)前短時(shí)間內(nèi)不經(jīng)劑量調(diào)整而直接大劑量β受體阻滯劑治療。,CON/2017/SLXX

28、V2 有效期2017/08,十、BB適應(yīng)癥與不良反應(yīng),最佳適應(yīng)癥：高血壓伴心率增快者冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死、二級預(yù)防） 慢性穩(wěn)定性心力衰竭室上性和室性心律失常（快速性）主動(dòng)脈夾層圍術(shù)期高血壓社會(huì)心理應(yīng)激者、焦慮等精神壓力增加者,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,肥厚型心肌病二尖瓣脫垂高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（甲亢、高原?。┰l(fā)性震顫青少年和妊娠婦女（BP>170/110mmHg)偏頭痛：緩解率高

29、達(dá)60-80%,十大不良反應(yīng)1.體位性低血壓 常見，尤其在老年人，劑量比較大時(shí)。解決：體位變化時(shí)動(dòng)作應(yīng)緩慢，必要時(shí)減少用藥劑量。2.支氣管痙攣（藥物對β2受體所致） 一般來說禁用于患支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的患者，但對于肺病較輕，而同時(shí)具有β受體阻滯劑治療強(qiáng)適應(yīng)癥（慢性左心室功能不全、AMI）時(shí)，用高選擇性藥物如比索洛爾，要密切觀察病情，無不適，長期應(yīng)用。需要指出的時(shí)，雖高選擇性，但劑量較大時(shí)，也會(huì)表

30、現(xiàn)出對β2受體的阻斷作用。,3.加重外周循環(huán)性疾病 為藥物對β2受體阻滯，導(dǎo)致外周血管收縮，在原來患有閉塞性外周血管病的患者，可以使肢端蒼白、疼痛、間歇性跛行癥狀加重。對此類患者要慎用。4.心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯 β1阻斷，負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)，近年來認(rèn)為，心動(dòng)過緩是藥物發(fā)揮作用的表現(xiàn)形式，根據(jù)心室率的下降來決定用藥劑量。白天清醒安靜室率維持50-60bpm是臨床理想治療目標(biāo)。出現(xiàn)竇房阻滯、竇性停搏、II度以上房室傳導(dǎo)阻

31、滯等，應(yīng)停用或減量。5.心力衰竭加重 心衰的標(biāo)準(zhǔn)用藥。國內(nèi)外指南明確指出，無禁忌癥，心功能II-III心衰，應(yīng)常規(guī)使用。抑制心肌收縮，心輸出量下降，腎血流量減少，鈉水潴留，心衰加重。發(fā)生在使用1-2月之內(nèi)，使用失敗原因，也是醫(yī)生擔(dān)憂所在。,6.糖脂代謝異常 與藥物阻斷β2受體有關(guān)。表現(xiàn)PG、CHO、TG升高，HDL降低，大劑量長期應(yīng)用時(shí)發(fā)生。建議選用高選擇性，必要時(shí)考慮選用調(diào)血脂藥物。7.掩蓋低血糖癥狀

32、 阻斷β1受體有關(guān)，心率下降，掩蓋早期低血糖癥狀，長期以來不用與糖尿病的主要原因。近年來大量臨床研究證實(shí)，顯著改善CHD和HF患者的預(yù)后，在糖尿病患者中更優(yōu)（有效性），而且證實(shí)了安全性，獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于副作用。8.抑郁 藥物對神經(jīng)突觸內(nèi)β受體的阻斷影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放或滅活所致。出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，應(yīng)考慮停藥，也可以考慮換用水溶性如阿替洛爾。,9.乏力、陽痿 大劑量長期使用可發(fā)生。必要時(shí)停藥。對強(qiáng)適應(yīng)癥患者，可以考慮

33、選用高選擇性如比索洛爾。10.反跳綜合征 長期治療后突然停藥可發(fā)生，表現(xiàn)為高血壓、心律失常和心絞痛惡化，與長期治療中β受體敏感性上調(diào)有關(guān)。突然撤藥是危險(xiǎn)的，特別是高?；颊撸乃夯⒃黾有墓：外牢ｋU(xiǎn)。需要停用應(yīng)逐漸撤藥，至少2周，每3日劑量減半，停藥前最后的劑量至少給4天。若出現(xiàn)癥狀，建議更緩慢的撤藥。,總結(jié),綜上所述，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為恰當(dāng)評價(jià)β受體阻滯劑對心血管疾病的療效和方法提供了切實(shí)證據(jù)。β受體阻滯劑作用于心血

34、管事件鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)，具有不可替代的作用。臨床應(yīng)特別注意選擇高選擇性β1受體阻滯劑，從而使患者治療獲益最大化。,康忻®治療高血壓的用法用量,口服，通常每日一次，每次5mg； 輕度高血壓可從每日2.5mg開始服用； 如果效果不明顯，劑量可增至每日10mg； 對有輕度或中度肝腎功能不全者劑量通常不需要調(diào)整。,（詳細(xì)處方信息請見說明書）,CON/2017/SLXXV2 有效期201708,謝 謝,,CON/2017/SLXXV2