ab受體阻滯劑ckd高血壓共識(shí)解讀

1、,《α/β受體阻滯劑在慢性腎臟病高血壓治療中的應(yīng)用共識(shí)》解讀,× × ×醫(yī)院× × ×X X 年 X X 月,內(nèi) 容,CKD,臨床概念-涵蓋范圍廣,——1期-5期；——原發(fā)、繼發(fā)；——免疫異常；——代謝疾?。弧芗膊。弧幬飺p害；——等等,面臨的問題多,持續(xù)蛋白尿、血尿；高血壓；電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡；貧血；骨??；多系統(tǒng)代謝異常；CVD；腎損

2、害的不斷進(jìn)展；終末期腎臟病（ESRD）,Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,事件/1000病人年,,P<0.001,,P=0.32,,P=0.13,,P<0.001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,,血肌肝≤ 1.5mg/dl,,血肌肝 >1.5mg/dl,主要心血管事件,所有心肌梗死,所有中風(fēng)

3、,心血管死亡,HOT研究,腎功能損傷導(dǎo)致心血管疾病危險(xiǎn)升高,From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old. ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease. GFR=glomerular fil

4、tration rate.Manjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.,15≤GFR≤59 (mL/min/1.73 m2) n=44460≤GFR≤89 (mL/min/1.73 m2) n=766590≤GFR≤150 (mL/min/1.73 m2) n=7241,p-value <0.001,自基線起的時(shí)間 (天),未發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的比例,,,,,,,慢性腎病患者:心血

5、管事件高危人群,腎功能減退,心血管事件發(fā)生率顯著升高,高血壓：腎臟損傷的關(guān)鍵因素之一,高血壓既是慢性腎病的病因，也是其并發(fā)癥50％～75％的慢性腎病患者同時(shí)伴有高血壓高血壓也是腎病進(jìn)展和心血管疾病的危險(xiǎn)因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290,慢性腎臟病時(shí)GFR下降程度與血壓、特別是收縮壓密切相關(guān) JASN 2001,12:2832,

6、高血壓：是影響腎臟疾病預(yù)后的獨(dú)立高危因素,隨著慢性腎病進(jìn)展，高血壓的發(fā)生率上升,,CKD3-5期患者50%-75%有高血壓,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004,積極降壓能夠有效延緩腎功能的衰退,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,CKD 1-4期目標(biāo)血壓500ng-1000mg/g, 應(yīng)降低收縮壓目標(biāo)值尿蛋白

7、<1g/d， BP<130/80mmHg尿蛋白?1g/d， BP<125/75mmHgCKD 5期透析前血壓應(yīng)該<140/90mmHg，透析后應(yīng)< 130/80mmHg（C),CKD患者血壓控制的目標(biāo)值,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004,內(nèi) 容,1965發(fā)現(xiàn)：隨腎功能減退全身交感活性明顯增加，腎切除后改善1970s末期發(fā)現(xiàn)：

8、CRF患者血兒茶酚胺水平升高1992年：Converse等首次發(fā)現(xiàn)血透治療患者的肌肉交感神經(jīng)活性（MSNA）增強(qiáng),RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 1912–1918,腎臟疾病時(shí)交感神經(jīng)活性增強(qiáng),Circulation. 2002;106:1974,,腎切除對(duì)ESRD患者交感活性的影響,CKD引起交感神經(jīng)亢進(jìn)的機(jī)制,下丘腦調(diào)節(jié)作用RAAS系統(tǒng)激活作用瘦素及不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)的作用其他

9、：腎損傷時(shí)NO產(chǎn)生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血癥等，促進(jìn)SNS異常活化,? 液體量,腎臟鈉潴留,鈉攝入過多,遺傳因素,? 收縮力? 心率,血管收縮,交感神經(jīng)系統(tǒng),RAAS,,,,,,,,,,? 前負(fù)荷,血壓 = 心輸出量 × 外周阻力,高血壓 = 心輸出量增加和/或外周阻力增加,,,,,,,交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病中的作用,腎交感神經(jīng)對(duì)腎臟的作用,腎交感神經(jīng),腎血管α1 AR,腎小管上皮α1 AR,腎小球旁器細(xì)

10、胞β AR,,入球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈腎血管收縮,腎血流量GFR,腎素分泌,RAAS,Na+-K+-ATP酶活性,小管水鈉重吸收近端小管Na+-K+交換,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,BP,,NORASS,腎缺血腺苷,,,,,,,,,,,,,影響因素：肥胖高血脂吸煙血碳酸過多癥高膽固醇血癥氧化應(yīng)激感染內(nèi)皮功能,傳入信號(hào),交感活性增加,,Markus P. Schlaich, Dr, Erlange

11、n,交感神經(jīng)活性與高血壓及靶器官損害,增生血管收縮動(dòng)脈硬化順應(yīng)性,左室肥厚心率失常缺血心衰,Na潴留血容量增多RASS蛋白尿腎小球炎癥,,,,,拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)在CKD中的作用,升高血壓損傷腎臟促進(jìn)心臟重塑增加心腦血管意外的危險(xiǎn),有效控制血壓減輕靶器官損害降低 CKD 患者死亡率改善患者長(zhǎng)期預(yù)后,,抑制交感活性,因此:交感神經(jīng)過度興奮 — 具有干預(yù)價(jià)值,CKD中存在交感神經(jīng)過度

12、興奮，是CKD進(jìn)展和CVD并發(fā)癥的重要機(jī)制干預(yù)交感神經(jīng)活性在CKD治療中占有重要地位經(jīng)糾正容量及抑制RAAS系統(tǒng)后仍未達(dá)標(biāo)的頑固性高血壓者，考慮交感神經(jīng)因素參與,內(nèi) 容,β受體阻滯劑的分類及特征,第一代,β受體阻滯劑根據(jù)其發(fā)展歷程分為三代,第二代,,,非選擇性競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β1、β2腎上腺素能受體常用藥物為普萘洛爾和噻嗎洛爾負(fù)性肌力作用較強(qiáng),,第三代,選擇性的作用于β1腎上腺素能受體常用藥物為美托洛爾、阿替洛爾等慢性心衰時(shí)有一定

13、耐受性,選擇性阻滯α1受體，非選擇性阻滯β1β2受體常用藥物為卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾不增加心臟后負(fù)荷,α/β受體阻滯劑的特征,Β 阻滯劑,? 心肌氧需,? 心率 ? 血壓? 心輸出量,? 系統(tǒng)血管阻力? 外周血流量? 生物利用率,心臟,血管,α/β受體阻滯劑的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng),αβ 阻滯劑,血管,心臟,? 系統(tǒng)血管阻力? 外周血流量? 生物利用率,心率 ? 血壓 ? 心輸出量?,? 心肌氧需,,,,,,,,,,

14、,,藥理作用機(jī)制,,抑制RAAS系統(tǒng),降低腎素分泌抑制RAAS亢進(jìn)狀態(tài)降低血壓,,,抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng),降低交感神經(jīng)沖動(dòng)降低血壓,,,阻滯心臟β受體,降低心率降低心肌收縮力心輸量減少降低耗氧,,,降低外周血管阻力,擴(kuò)張血管降低周圍血管阻力,,,,,α/β受體阻滯劑藥理作用機(jī)制,,腎交感神經(jīng),腎血管α1 AR,腎小管上皮α1 AR,腎小球旁器細(xì)胞β AR,,出入球小動(dòng)脈收縮,腎血流量 GFR,腎素分泌,RAAS,Na+

15、-K+-ATP酶活性,小管水鈉重吸收 Na+-K+交換,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,β阻滯劑,αβ阻滯劑,,,,高血壓,,α/β受體阻滯劑全面拮腎交感神經(jīng)亢進(jìn),,,,,降低心肌氧耗降低腎素、醛固酮濃度減輕心、腎組織的纖維化.,血液透析不能清除不需調(diào)整劑量不會(huì)誘發(fā)或加重高鉀血癥,降壓作用在低劑量時(shí)主要為β受體阻滯所致，高劑量時(shí)則是α1受體阻滯的作用,阻滯骨骼肌β2受體,受體雙重阻滯作用,血透優(yōu)勢(shì),抗震顫,心腎

16、保護(hù),α/β受體阻滯劑治療特點(diǎn),?-阻滯劑的不足,增加心臟后負(fù)減少腎臟血流灌 增強(qiáng)胰島素抵抗血脂異常,良好的降壓作用 降低蛋白尿，延緩CKD進(jìn)展 不導(dǎo)致胰島素抵抗、異常脂代謝 減少CVD并發(fā)癥,α/β阻滯劑的特殊地位,α/β受體阻滯劑在腎臟病高血壓中治療優(yōu)勢(shì),?糖代謝異常?脂質(zhì)代謝異常?冠狀動(dòng)脈痙攣?末梢循環(huán)障害?緩脈,當(dāng)β加上適宜的α阻斷作用,對(duì)竇性節(jié)律、房室傳導(dǎo)的抑制作用小，減慢心率副作用小負(fù)性肌力作用小

17、降低冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力，增加冠脈循環(huán)血流量擴(kuò)張周圍血管，降低周圍循環(huán)阻力,,第3代β受體阻滯劑 —以α阻斷劑克服β阻斷劑的副作用,,臨床應(yīng)用,,合并糖或脂代謝紊亂的高血壓,清除抑制氧自由基生成提高胰島素敏感性改善糖、脂代謝紊亂,,,合并交感神經(jīng)興奮的高血壓,有效降壓抗心律失常改善心功能等作用,,,其他,合并缺血性心臟病高血壓非杓型高血壓合并腦血栓或震顫高血壓,,,頑固性高血壓,有效地降低血壓保護(hù)靶器官功能,,

18、,,,α/β受體阻滯劑在CKD治療中的臨床應(yīng)用,目標(biāo)劑量：心率是有效指標(biāo)，清晨起床前靜息心率55～60次/分達(dá)患者耐受劑量起始劑量：推薦從小劑量開始劑量遞增：遵循小劑量開始、逐漸加量、緩慢調(diào)整原則，調(diào)整速度因人而異強(qiáng)調(diào)早期及長(zhǎng)期應(yīng)用：早期應(yīng)用降低因心血管事件猝死的發(fā)生率，長(zhǎng)期應(yīng)用顯著改善心功能，增加左室射血分?jǐn)?shù)強(qiáng)調(diào)用藥劑量個(gè)體化遵循撤藥遞減劑量原則:減量過程一般經(jīng)過3～7天左右,α/β受體阻滯劑的用法用量,α/β受體阻滯劑禁忌

19、癥,心功能Ⅳ級(jí) Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯HR<50次/分心源性休克 病竇綜合征 嚴(yán)重低血壓哮喘伴有支氣管痙攣的COPD 肝功能異常對(duì)藥物過敏,α/β受體阻滯劑不良反應(yīng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)：多夢(mèng)、幻覺、失眠以及抑郁、神志模糊消化系統(tǒng)：腹瀉、惡心、胃痛等癥狀 ，“硬化性腹膜炎”肢端循環(huán)障礙：四肢冰冷、發(fā)紺、脈搏消失、間歇性跛行支氣管痙攣：誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作低血糖反應(yīng)：胰島素治療的DM患者，延緩胰島素引起低血

20、糖反應(yīng)后的血糖恢復(fù)速度心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：低血壓、心率過慢;突然停藥，可產(chǎn)生高血壓、快速心律失常、心絞痛加劇、心肌梗死。,內(nèi) 容,,經(jīng)運(yùn)用臨床藥理學(xué)方法計(jì)算，阿爾馬爾的?受體阻斷作用和?受體阻斷作用的作用比為1:8，證實(shí)同時(shí)具有適宜的?受體阻斷作用。 這一作用比符合人體內(nèi)α和β受體均衡阻斷作用，有助于防止長(zhǎng)期應(yīng)用造成的腎上腺功能失調(diào)、血脂增高以及胰島素抵抗。,?、?受體阻斷作用和末梢血管的關(guān)系模式圖,[竹越 襄 等：Jpn

21、.Heart J.,24:925,1983],阿爾馬爾藥效動(dòng)力學(xué),阿爾馬爾既具有β受體的阻斷作用，又具有α受體的阻斷作用,血中濃度,服用后時(shí)間,阿爾馬爾優(yōu)異的藥代藥動(dòng)學(xué) ——為血液透析患者打造的β受體阻滯劑,,0,50,100,130,0,2,4,6,8,12,24,34,48,（時(shí)間）,（ng/mL）,服用后2小時(shí)血中濃度到達(dá)高峰，半衰期約為10小時(shí)溶解性：水脂雙溶（偏脂溶性）排泄：肝臟：84% 腎臟：16%蛋白結(jié)合

22、率：91%,10,,上海市七家綜合性醫(yī)院腎臟科門診的慢性腎功能不全（血清肌酐值Scr>1.5～5mg/dL）合并高血壓病人85例給予鹽酸阿羅洛爾治療12周分別觀察患者服藥前后血壓、心率和肝腎功能等生化指標(biāo)變化及其不良反應(yīng),上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)Vol.24 No.12 Dec,2004,阿羅洛爾治療慢性腎功能不全合并高血壓的多中心研究,,降壓總有效率達(dá) 81.18%；服藥 4周后患者心率顯著減慢 ,但平均心率 >6 0次

23、 /min ; 腎功能、血脂、血常規(guī)、血糖、肝功能和EKG等均未見顯著性變化；尿素氮BUN顯著性下降。,結(jié)果,,,,,,,,,血壓,（mmHg）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,40,60,80,100,120,140,160,0,4周,8周,12周,SBP,,,DBP,,180,P<0.01N＝85,上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)Vol.24 No.12 Dec,2004,阿羅洛爾顯著降低血壓，有效率達(dá)81.8%,,,

24、,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,BUN(mmol/L),,14,,,SCr(mg/dL),,,,治療前,,治療12周,P<0.05,P>0.05,N=85,上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)Vol.24 No.12 Dec,2004,阿羅洛爾對(duì)腎功能無不良影響，且BUN顯著下降。,阿羅洛爾聯(lián)合非洛地平治療慢性腎功能不全合并高血壓的隨機(jī)對(duì)照研究,研究目的：CRF合并高血壓臨床較為常見，降壓對(duì)患者的CKD進(jìn)展，心、腦保護(hù)

25、，改善預(yù)后有重要意義CRF合并高血壓使用單個(gè)降壓藥通常不理想，常需要聯(lián)合使用阿羅洛爾是一種高血漿蛋白結(jié)合率，經(jīng)肝臟排泄的αβ受體阻滯劑，不影響腎臟血液量該藥目前配伍研究較少，本研究進(jìn)行聯(lián)合非洛地平隨機(jī)前瞻性研究,林珊等：《中華腎臟病雜志》，2009年2月，25期145-146,對(duì)象與方法,參加單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院天津市第一中心醫(yī)院入選對(duì)象：總例數(shù)：63例，男性32例，女性31例年齡：18-7

26、5歲，Scr: 140-265umol/L血壓：>130/90mmHg剔除重度高血壓（舒張壓>110mmHg或收縮壓>180mmHg剔除中重度心衰，心源性休克，嚴(yán)重心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，病態(tài)竇房結(jié)綜合征剔除支氣管哮喘，嚴(yán)重肝損害，妊娠期或哺乳期女剔除兩周內(nèi)已經(jīng)合作過B受體阻滯劑患者,研究方法,阿爾馬爾10mg bid,合用非洛地平5mg qd 25例,G1,g1,,,,,,g2,阿爾馬爾 10mg bid

27、 9例,2周,降壓不達(dá)標(biāo),降壓達(dá)標(biāo),,指標(biāo)降壓指標(biāo) <130/80mmHg尿蛋白量 24h<1g中止標(biāo)準(zhǔn)心率<50次/分嚴(yán)重不良反應(yīng),氯沙坦50mg qd,合用非洛地平5mg qd 14例,G2,g3,,,,,,g4,氯沙坦 50mg bid 15例,2周,降壓不達(dá)標(biāo),降壓達(dá)標(biāo),結(jié) 果,林珊等：《中華腎臟病雜志》，2009年2月，25期145-146,結(jié) 果,林珊等：《中華腎臟病雜志》

28、，2009年2月，25期145-146,結(jié) 果,,林珊等：《中華腎臟病雜志》，2009年2月，25期145-146,實(shí)驗(yàn)小結(jié),阿爾馬爾與非洛地平聯(lián)合用藥組在4組降收縮壓中效果最優(yōu),且對(duì)患者腎功能無不良影響；阿爾馬爾與ARB藥物均能夠使尿蛋白降低，用藥12周以后阿爾馬爾與非洛地平聯(lián)合用藥組降幅為19%，阿爾馬爾單用組降幅為13%，與ARB類藥物無顯著差異；阿爾馬爾在CRF患者應(yīng)用時(shí)安全性和耐受性良好 ，同時(shí)具有降低尿蛋白的

29、作用，且對(duì)腎功能無不良影響,α/β受體阻滯劑對(duì)慢性腎功能不全并左心室肥大（LVH）的影響,研究方法：左心室肥大（左室室壁厚>12mm)、血清肌酐值>1.5mg/dl的伴腎功能障礙的高血壓患者65名抗高血壓治療隨機(jī)分組，聯(lián)合治療，隨訪期為2年阿羅洛爾+CCB（氨氯地平）33例貝那普利+CCB（氨氯地平）32例,研究方法,Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),Hypertens Res

30、, Vol. 24, No. 2 (2001),收縮壓,舒張壓,,?,?,?,?,?,?,§,§,兩組均顯著降低血壓。而對(duì)舒張壓，阿羅洛爾組比ACEI組降壓效果更優(yōu)異。,血壓的變化,Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001),治療期間，阿羅洛爾組血清肌酐無明顯改變，而ACEI組有明顯升高趨勢(shì),血清肌酐值的變化,Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)

31、,治療期間（年）,#：p＜0.05(vs治療前)?：p＜0.01(vs治療前) §：p＜0.05（vsACEI組）,左室質(zhì)量指數(shù),#,?§,阿羅洛爾組左室質(zhì)量指數(shù)在治療期均顯著下降，保護(hù)心功能方面作用更優(yōu)異。,左室質(zhì)量指數(shù)的變化,,對(duì)中、重度腎功能障礙的患者不需要調(diào)整劑量(ACEI需減量)對(duì)左心室高壓的患者可減少其左室室間隔、室壁厚度，降低左室重量指數(shù)，減少心血管事件發(fā)生主要經(jīng)肝臟排泄（84%），用于透析患者

32、無蓄積（蛋白結(jié)合率91％）,用于腎功能障礙高血壓患者,實(shí)驗(yàn)小結(jié),,有效阻斷腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)容量依賴性與腎素依賴性高血壓的治療均有協(xié)同作用；具有延緩腎衰進(jìn)程的腎保護(hù)作用；可減少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指數(shù)，而起到保護(hù)心功能效果；對(duì)中、重度腎功能障礙的患者不需要調(diào)整劑量；主要經(jīng)肝臟排泄，用于透析患者無蓄積，且蛋白結(jié)合率高，較少被透析清除，臨床容易掌握。,阿爾馬爾是目前在市的唯一原研α、β受體阻滯劑,阿爾馬爾（鹽酸阿羅

33、洛爾）在CKD各個(gè)階段將可使用的降壓藥！,有效阻斷腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)容量依賴性與腎素依賴性高血壓的治療均有協(xié)同作用；具有延緩腎衰進(jìn)程的腎保護(hù)作用；可減少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指數(shù)，而起到保護(hù)心功能效果；對(duì)中、重度腎功能障礙的患者不需要調(diào)整劑量；主要經(jīng)肝臟排泄，用于透析患者無蓄積，且蛋白結(jié)合率高，較少被透析清除，臨床容易掌握。,有效阻斷腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)容量依賴性與腎素依賴性高血壓的治療均有協(xié)同作用；具有延緩