軟組織肉瘤

1、軟組織肉瘤,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 李敏,,軟組織肉瘤,軟組織肉瘤診療規(guī)范,內(nèi)容,定義及統(tǒng)計學(xué)資料診斷分級及分期治療預(yù)后及隨訪,定義,軟組織腫瘤是除骨骼、淋巴造血組織和神經(jīng)組織以外的所有非上皮性組織，包括纖維組織、脂肪組織、平滑肌組織、橫紋肌組織、脈管組織以及各種實質(zhì)臟器支持組織的腫瘤。 根據(jù)腫瘤生物學(xué)潛能，WHO分為四個類型： ①良性。絕大多數(shù)不復(fù)發(fā)，即使復(fù)發(fā)也為非破壞性，局部完整切除幾乎可治愈，罕見轉(zhuǎn)移。②

2、中間性局部侵襲性。常復(fù)發(fā)，可伴局部浸潤和破壞，但幾無轉(zhuǎn)移，如韌帶樣纖維瘤、非典型脂肪性腫瘤／高分化脂肪肉瘤、卡波西型血管內(nèi)皮細胞瘤等。③中間性偶見轉(zhuǎn)移性。腫瘤呈侵襲性生長，遠處轉(zhuǎn)移概率＜2％，見于叢狀椎纖維組織細胞腫瘤、血管瘤樣纖維組織細胞瘤、孤立性纖維瘤(大部分為血管外皮瘤)、炎性肌纖維母細胞性腫瘤等。④惡性 又稱為軟組織肉瘤,,統(tǒng)計學(xué)資料,良性發(fā)病率是惡性的100倍，惡性約占所有成人惡性腫瘤1％，占小兒惡性腫瘤的15％ STS

3、最經(jīng)常出現(xiàn)在下肢，其次是腹膜后、內(nèi)臟、上肢、胸部、頭頸部。50%左右的惡性患者總生存期為5年，50%的Ⅳ期患者生存期為1年。,得克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心5781例軟組織肉瘤病例分析,病理學(xué)分類,診斷,體檢,應(yīng)包括腫塊大小、活動度、與肌肉筋膜（表淺或深在）以及與鄰近神經(jīng)血管和骨性結(jié)構(gòu)的關(guān)系，相應(yīng)位置的神經(jīng)血管檢查和區(qū)域淋巴結(jié)情況亦應(yīng)評估。一般來說，大于5cm、持續(xù)增長伴疼痛及肢體深部的腫塊惡性可能性大。,影像學(xué)檢查,影像

4、學(xué)診斷軟組織腫塊有兩種情況：①具有明確的臨床和影像特征，可被明確診斷者約為25％②不具有明確的臨床和影像特征，通過影像檢查縮小鑒別診斷的范圍。X線平片、CT、MRI、ECT、PET-CT、DSA、超聲等在STS中有各自的應(yīng)用價值,MRI是顯示四肢軟組織病變的最好手段，但其對鈣化、骨化組織的顯示較平片及CT敏感性低。骨化性肌炎的特征是有成熟骨化組織，MRI因難以顯示鈣化、骨化組織而不易與侵襲性肉瘤鑒別,此時X線平片是重要的補充檢查。腹

5、膜后腫塊則更適合用CT。超聲可判斷腫物是囊性還是實性，還可提供腫物血流情況，當(dāng)腫物為囊性且血供不豐富時，良性腫瘤可能性大。核素掃描敏感度高，但特異性較差。有報道表明PET在發(fā)現(xiàn)橫紋肌肉瘤少見轉(zhuǎn)移部位方面有價值。黏液性圓細胞脂肪肉瘤較其他STS更容易發(fā)生脊髓轉(zhuǎn)移，應(yīng)該進行全脊髓的MRI。腺泡狀STS和血管肉瘤好發(fā)腦轉(zhuǎn)移，應(yīng)酌情行中樞神經(jīng)系統(tǒng)的檢查，尤其是IV期有肺轉(zhuǎn)移的患者。,病理診斷,一般，無癥狀的＞5cm、持續(xù)達4～6周或進行性增大

6、的軟組織腫塊，均應(yīng)進行活檢。而小的、長時間不變的表淺病變可酌情觀察。,分子遺傳學(xué)診斷,,鑒別診斷,,分級,兩個分級法法國肉瘤組制定的FNCLCC分級法根據(jù)腫瘤分化程度、有絲分裂像和壞死情況評分：積分2～3分為G1（高分化），4～5分為G2（中分化）, 6～8分為G3（差分化）美國國立癌癥研究所NCI分級依據(jù)是腫瘤的組織學(xué)類型、部位、壞死程度。兩者都要求對壞死程度進行評估，但NCI系統(tǒng)所強調(diào)的壞死量容易受對壞死組織和非壞死組織取材偏

7、好的影響，也不適用于對穿刺活檢標本進行評估。根據(jù)最近一項30多個國家軟組織病理學(xué)家的研究，F(xiàn)NCLCC系統(tǒng)比NCI分級系統(tǒng)更受歡迎，因其定義更準確，可重復(fù)性高。一項包含410例成人STS的試驗顯示，F(xiàn)NCLCC系統(tǒng)在預(yù)測遠處轉(zhuǎn)移和腫瘤致死率方面的作用要稍優(yōu)于NCI系統(tǒng)。目前尚未統(tǒng)一,分期 AJCC,,治療（四肢、軀干及頭頸部）,Ⅰ期腫瘤（T1a～2b,N0,M0，G1），手術(shù)是主要治療方式?！?cm的病灶，切緣大于1cm或深筋膜完整

8、，術(shù)后局部復(fù)發(fā)的可能性很小，不再需要其他治療。切緣≤1cm時，可考慮術(shù)后放療或再次手術(shù)。不能手術(shù)的Ⅰ期腫瘤可行放療。,治療（四肢、軀干及頭頸部）,Ⅱ、Ⅲ期腫瘤需結(jié)合患者的健康狀況、年齡、腫瘤的部位、組織學(xué)分型綜合考慮?？汕谐呤中g(shù)聯(lián)合放療（±化療）或單純手術(shù)（腫瘤較小可以廣泛切除者）。高級別、＞10cm的STS(黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤，滑膜肉瘤＞5cm)，腫瘤可切除和潛在可切除，由于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，可考慮術(shù)前化療、放療或

9、放化療來降低腫瘤的分期。對化療敏感者，如尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤更有新輔助化療的指征。如果肉眼腫瘤殘留或鏡下切緣陽性，只要不會帶來明顯的功能障礙，需再行手術(shù)切除，以獲得陰性切緣。對軟組織切緣小或臨近骨、重要血管神經(jīng)的鏡下切緣陽性者，行術(shù)后輔助放療。術(shù)前放療或放化療者，術(shù)后僅單純輔助化療。僅術(shù)前化療者，可術(shù)后放療±化療。,治療（四肢、軀干及頭頸部）,不可切除腫瘤先進行術(shù)前放療、放化療或化療，治療后腫瘤能夠切除再行手術(shù)，術(shù)后治療同Ⅱ

10、～Ⅲ期可切除腫瘤。術(shù)前治療后腫瘤仍不可切除，但腫瘤得到局部控制，且患者沒有癥狀，可以繼續(xù)觀察；如果有明顯癥狀，則直接進行姑息性治療，包括化療、放療、姑息手術(shù)及支持治療。,治療（四肢、軀干及頭頸部）,僅有單個器官轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移病灶較局限或者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，按照Ⅱ或Ⅲ期腫瘤進行處理。廣泛轉(zhuǎn)移無癥狀者，可以密切觀察，尤其是當(dāng)病人的無病間隔時間很長或轉(zhuǎn)移瘤的體積較小時（例如＜1cm 的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)），也可以根據(jù)腫瘤對治療的敏感性進行姑息性放療、化療

11、或姑息性手術(shù)。治療的效果取決于腫瘤的生長速度和系統(tǒng)性疾病的程度。有癥狀者，推薦進行消融治療（如射頻消融、冷凍治療）、栓塞治療或放療。局部復(fù)發(fā)的處理原則與原發(fā)病灶的處理相同，復(fù)發(fā)伴轉(zhuǎn)移者多只能姑息或或支持治療。,手術(shù)（四肢、軀干及頭頸部）,手術(shù)方式視腫瘤所在部位而定。肢體肉瘤截肢術(shù)的適應(yīng)證為：腫塊范圍廣泛、累及皮膚、大血管或神經(jīng)侵犯，廣泛骨骼侵犯需整塊切除，術(shù)前治療失敗或輔助放療后腫瘤復(fù)發(fā)。截肢應(yīng)充分考慮病人意愿。,放療（四肢、軀干及頭

12、頸部）,術(shù)前放療的適應(yīng)證：高度惡性(Ⅱ或Ⅲ期)、腫塊直徑＞10cm (黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤，滑膜肉瘤＞5cm)，能手術(shù)切除的但會影響術(shù)后功能的Ⅱ或Ⅲ期、不能手術(shù)切除的STS。推薦常規(guī)劑量為50Gy，化療敏感腫瘤可同步放、化療。術(shù)前放療后需間隔3～6周手術(shù)，以減少傷口的并發(fā)癥。,放療（四肢、軀干及頭頸部）,術(shù)中放療：切緣陽性或切緣鄰近腫瘤時，有條件的治療中心可行術(shù)中近距離照射，即在瘤體切除后即刻予以10～16Gy照射腫瘤床。,放療（四肢

13、、軀干及頭頸部）,術(shù)后放療的適應(yīng)證：腫瘤＞5cm，或低度惡性腫瘤切緣陽性或近陽性者。可選擇近距離放療或外照射放療。外照射放療啟動時間在手術(shù)切口愈合(3～8周)之后，肢體、軀干外照射治療50Gy，需追加16～18Gy(鏡下切緣陽性)或20～26Gy（肉眼切緣陽性）外照射放療；切緣陰性者追加10～16Gy外照射放療。近距離放療，對于切緣陰性者，推薦45Gy的低劑量率；切緣陽性者，需追加16～20Gy低劑量率照射或高劑量率的放療。,放療（四

14、肢、軀干及頭頸部）,一般認為，術(shù)前和術(shù)后放療的局部控制率沒有差別。術(shù)前放療的優(yōu)點是容積更小、降低手術(shù)過程中腫瘤種植的風(fēng)險，缺點是有可能影響傷口愈合，尤其是下肢。,化療（四肢、軀干及頭頸部）,STS的化療效果總體不佳，但有例外，小圓細胞型腫瘤、多形性橫紋肌肉瘤便對化療十分敏感。許多STS在某一時期對化療有一定的反應(yīng)，以蒽環(huán)類抗生素為主的同步放、化療方案能提高局控率。蒽環(huán)類抗生素、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪單藥或聯(lián)合在轉(zhuǎn)移病人中已廣泛運用，只是

15、多藥聯(lián)合是否優(yōu)于單藥化療尚無定論，但可以預(yù)期治療反應(yīng)率高于單藥。,單藥,阿霉素（Doxorubicin, ADM） 化療的“基石”性藥物. 對于非選擇性人群有效率在15%以下, 總生存獲益不是非常明確. 用于晚期STS治療時,中位OS約為1年; 異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide, IFOS） 治療反應(yīng)類似于ADM. 美司鈉預(yù)防出血性膀胱炎后, 該藥才廣泛使用; 氮烯咪胺（Dacarbazine）療效有限. 治療反應(yīng)低于上

16、面兩個藥物, 但它在二線治療時有活性.,,ADM與IFOS被認為是目前治療STS最有活性的化療藥物,聯(lián)合用藥,ADM為基礎(chǔ)方案 Vs. ADM以ADM為基礎(chǔ)聯(lián)合方案在治療反應(yīng)上有增加趨勢, 但沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異; 在OS上兩者之間沒有顯著性差異. 聯(lián)合用藥提高有效率未能轉(zhuǎn)化成生存期獲益; IFOS為基礎(chǔ)方案Vs. 不含IFOS方案以IFOS為基礎(chǔ)的方案在治療反應(yīng)上顯著好于不含IFOS的方案, 但1年生存率沒有顯著性差異;

17、 EORTC 62012 研究AI方案較ADM顯著提高了有效率和PFS, 但在OS上還是沒有明顯獲益.,,,其他化療策略,Gemcitabine為基礎(chǔ)的方案 吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇治療平滑肌肉瘤的有效率很高, 特別對于子宮平滑肌肉瘤; 曲貝替定（Trabectedin,ET-743） 歐盟批準治療一線治療失敗晚期STS, 包括脂肪肉瘤,平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效, 特別是對粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤活性高; 紫杉烷類藥物（

18、Taxane）紫杉烷在血管肉瘤中具有特別的療效,不同部位血管肉瘤化療敏感性不盡相同.頭皮血管肉瘤的療效顯著高于鎖骨以下部位.,新型細胞毒藥物,Eribulin 一種軟海綿素類似物, 抑制微管功能, 但與常見微管蛋白抑制藥物明顯不同. 該藥治療STS能延長PFS, 特別對于脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤; IFOS代謝物相關(guān)復(fù)合物 具有IFOS的療效, 但消除了IFOS某些毒性, 從而顯示出一定的前景. 其中, Palifosf

19、amide聯(lián)合ADM較ADM顯著改善了PFS; TH-302是一種IFOS前藥, 初步研究顯示TH-302聯(lián)合ADM有一定的前景.,目前, 一系列的3期臨床對照試驗正在進行中,,化療（四肢、軀干及頭頸部）,化療（四肢、軀干及頭頸部）,馬法蘭聯(lián)合TNF-a肢體隔離灌注化療（isolated limb perfusion，ILP）較馬法蘭單藥靜脈化療在有效率和保肢率上更有優(yōu)勢，并被推薦運用于局部進展期高度惡性腫瘤。ILP是將患肢血液循

20、環(huán)和體循環(huán)隔離，區(qū)域肢體加熱（組織溫度38-40°C），化療藥物被泵人動脈。已報告的藥物多半為高劑量腫瘤壞死因子-α(3-4mg)，馬法蘭（1.0～1.5 mg/kg 或 10～13 mg/L）。,化療（四肢、軀干及頭頸部）,不能手術(shù)、局部進展和遠處轉(zhuǎn)移的患者，沒有證據(jù)表明高劑量化療加生長因子支持或者自體骨髓造血干細胞移植優(yōu)于常規(guī)化療。,靶向治療（四肢、軀干及頭頸部）,伊馬替尼 已被批準用于隆突型皮膚纖維肉瘤的治療，對硬纖維

21、瘤也有較好效果帕唑帕尼（pazopanib） 作用機制同舒尼替尼相似。Ⅲ期臨床試驗表明，369例大部分為平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤、以往接受過4個療程的阿霉素和異環(huán)磷酰胺化療的病人，帕唑帕尼(800mg/d)中位PFS為4.6個月，客觀緩解率6%，而安慰劑組分別為1.5個月和0。但兩組之間的OS沒有差異（12.5個月：10.7個月）。最常見的不良反應(yīng)包括疲乏、腹瀉、惡心、體重減輕、高血壓。舒尼替尼 對腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar

22、 soft part sarcoma，ASPS）。可能有效。索拉非尼 對血管肉瘤和平滑肌肉瘤可能有效。西地尼布（cediranib） 作用機制也同舒尼替尼相似，對腺泡狀軟組織肉瘤的療效較為確切貝伐單抗 對血管肉瘤有效,腹腔及腹膜后肉瘤,腹膜后及腹腔STS常常緊鄰周圍重要的神經(jīng)、血管和骨組織等，根治性切除術(shù)在STS治療中較少使用，最常用的手術(shù)方式是廣泛切除，其原則是將腫瘤及腫瘤的活檢通道及周圍１cm 的正常組織完整切除。對緊鄰

23、重要血管神經(jīng)的部位，允許邊緣切除。如果僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以進行根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后切緣陽性的患者，酌情再次手術(shù)切除，前提是手術(shù)不會帶來明顯的功能障礙。,腹腔及腹膜后肉瘤,腹膜后及腹腔STS能達到完全手術(shù)切除者不多，局部復(fù)發(fā)和腫瘤進展仍是大部分腫瘤致死的重要原因，但對一個極易復(fù)發(fā)的病例，并不主張在術(shù)后幾個月或半年內(nèi)再行積極的手術(shù)切除。待出現(xiàn)出血、梗阻等并發(fā)癥時再姑息手術(shù)，可能更有利于病人生活質(zhì)量的維持。某些低度惡性STS可在對癥支持治

24、療下數(shù)年不進展。,腹腔及腹膜后肉瘤,多學(xué)科治療有可能提高療效，其治療原則與四肢、軀干及頭頸STS相近。腹膜后STS輔助放療是否能延長生存時間尚缺乏有力證據(jù)，回顧性研究顯示，術(shù)后放療不能改善總生存，但是能延長無病生存期。,預(yù)后,腫瘤大?。狠^大的腫瘤預(yù)后更差；殘留：完全的手術(shù)切除且切緣陰性預(yù)后較好，不完全切除和不能切除的患者預(yù)后相同；腫瘤深度：表淺腫瘤（真皮和皮下組織）好于深部腫瘤（肌間/肌肉，后腹膜）；組織學(xué)類型及分級：低級別優(yōu)于高

25、級別，某些類型有較好的預(yù)后；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后明顯惡劣；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移距離首次治療的時間：術(shù)后或術(shù)后不久即復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的，預(yù)后較差；年齡及健康狀態(tài)：一般，同一類型腫瘤，年輕、健康狀況好的患者預(yù)后優(yōu)于年齡大、健康狀況差的患者；DNA倍體：異倍體腫瘤有更高的細胞增殖率，但是作為一個獨立的預(yù)后因素，其作用有待確認；細胞增殖：Ki～67可用于評價細胞增殖活性和預(yù)后的關(guān)系。,隨訪,高級別、體積大的腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，尤其是手術(shù)后3年內(nèi)，需要密切

26、隨訪。10年以后，復(fù)發(fā)的風(fēng)險很小，隨訪應(yīng)該個體化。MRI、CT用于監(jiān)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能更早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但是暫沒有數(shù)據(jù)證明它們比傳統(tǒng)的體檢和X線更有益或更經(jīng)濟，留待病變不能確定時應(yīng)用可能更為合適。,隨訪,四肢、軀干STS Ⅰ期腫瘤，體檢和病史回顧術(shù)后2～3年內(nèi)每3～6月1次，之后每年1次。胸部影像學(xué)檢查每6～12月1次。對于原發(fā)病灶應(yīng)進行一些基礎(chǔ)的影像學(xué)檢查,之后每年1次。Ⅱ～Ⅲ期腫瘤，體檢、病史回顧和胸部影像學(xué)檢查術(shù)后2～3年內(nèi)每3～

27、6月1次，之后2年內(nèi)每6月1次，再往后每年復(fù)查。這些患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險不可能降至零，所以應(yīng)該進行長期隨訪。 腹腔／腹膜后STS 低級別的肉瘤，體檢及影像學(xué)檢查（胸部/腹部/盆腔CT）術(shù)后2～3年內(nèi)每3～6月1次，之后每年1次。高級別肉瘤，術(shù)后2～3年內(nèi)每3～6月體檢及影像學(xué)檢查（胸部/腹部/盆腔CT）1次，此后2年內(nèi)每6月1次，之后每年1次。 硬纖維瘤 術(shù)后2～3年內(nèi)，病史回顧和體檢及必要的影像學(xué)檢查，每3～6月1次，之后每年1