藥理第10章腎上腺素受體激動藥

1、1,第十章 腎上腺素受體激動藥,2,目的要求：,1、掌握腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素的作用及用途；2、熟悉麻黃堿、多巴胺的作用；3、了解間羥胺、多巴酚丁胺。,3,第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類,腎上腺素受體激動藥 adrenoceptor agonists 擬腎上腺素藥 adrenomimetic drugs 擬交感胺類 sympathomimetic amines,4,,,,,●兒茶酚胺類(CAs)： 腎上腺素、去甲腎

2、上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺●非兒茶酚胺類： 麻黃堿、間羥胺和新福林,,,,5,構(gòu)效關(guān)系：,1、兒茶酚核結(jié)構(gòu)：兒茶酚胺類的外周作用較中樞作用強(qiáng)，且作用時間短暫，兒茶酚核上去掉一個羥基——外周作用↓，時間↑——間羥胺和去氧腎上腺素；兒茶酚核上去掉兩個羥基——外周作用↓↓ ，時間↑↑——麻黃堿、苯丙胺；(非兒茶酚類),,,,6,2、烷胺側(cè)鏈：側(cè)鏈上α碳原子上的H被-CH3取代時，不易被MAO破壞，穩(wěn)定性↑，時間↑

3、，如麻黃堿、間羥胺；3、氨基：氨基上的H原子如果被取代，則藥物對α、β的選擇性將發(fā)生變化，取代基團(tuán)從-CH3到叔丁基，對α受體的作用逐漸減弱，β受體的作用卻逐漸↑。甲基（新福林、腎上腺素、麻黃堿）異丙基（異丙腎上腺素） 叔丁基 （沙丁胺醇、特布他林）,,,7,,,,8,分類：α受體激動藥：NA；α、β受體激動藥：ADβ受體激動藥：ISP,9,一、α1、α2受體激動藥去甲腎上腺素(noradrenaline, norep

4、inephrine, NA, NE),第二節(jié) α受體激動藥,10,（一）來源與化學(xué)生理：NA能神經(jīng)末梢釋放 腎上腺髓質(zhì)分泌 性質(zhì)不 穩(wěn)定，見光失效，在中性或堿性溶液中迅速氧化。藥用：人工合成，在酸性溶液中較穩(wěn)定 鹽酸去甲腎上腺素或重酒石酸NA。,,,11,（二）體內(nèi)過程（藥動學(xué)特點(diǎn)）,1、吸收：口服無效（1）胃——胃粘膜血管收縮，吸收少；（2）腸——被堿性腸液破壞；（3）

5、肝——被代謝；皮下或肌注——血管收縮，局部供血不足、壞死——吸收差；iv——半衰期短——ivgtt；,,12,2、分布：腎上腺素能神經(jīng)支配的臟器和腎上腺髓質(zhì)；3、代謝：被MAO或COMT滅活，生成VMA（3-甲氧-4-羥-扁桃酸），或與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合；4、排泄：90%以VMA的形式從尿液排出。,13,（三）藥理作用,非選擇性激動α1、α2受體對β1受體作用較弱β2幾無作用,14,1、血管：除冠狀血管外，所有的小A、小

6、 V強(qiáng)烈收縮——BP↑↑（1）皮膚粘膜血管> 腎血管> 腦、肝、腸系膜血管 >骨骼肌血管；（2）冠狀血管擴(kuò)張——心肌興奮，代謝產(chǎn)物腺苷↑，舒張血管；血壓升高，冠脈灌注壓升高；激動血管壁的去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜的α2受體—負(fù)反饋——NA釋放減少；,,,15,2、心臟：興奮，可導(dǎo)致心律失常。興奮β1受體─心肌收縮力↑、傳導(dǎo)、CO↑、

7、 心率↑； 整體：BP↑─反射性迷走N興奮─心率↓,16,3、血壓：升高α受體興奮——外周血管收縮——外 周阻力↑↑——舒張壓↑↑； BP↑↑，脈壓↓； β1受體興奮——心肌收縮力↑——收縮壓↑,,,17,18,4、其他：大劑量時出現(xiàn)血糖升高；,19,1、休克：早期神經(jīng)原

8、性休克或藥物中毒等引起的低血壓休克——升高血壓，暫時使用；現(xiàn)用得較少。2、上消化道出血：NA 1-3mg+500ml NS（冰）口服——收縮粘膜血管——止血)。,（四）用途,20,（五）不良反應(yīng),局部組織缺血壞死急性腎衰停藥后血壓下降應(yīng)用大劑量可引起心律失常,21,1、局部組織缺血壞死：ivgtt時間過長、濃度過高、藥液漏出——局部血管收縮——缺血壞死——局部皮膚蒼白、外漏措施：（1）更換注射部位；（2）熱敷；（3

9、）酚妥拉明局部浸潤注射擴(kuò)張血管；,22,2、急性腎功能衰竭：滴流時間過長或劑量過大——收縮腎血管——腎血流減少——少尿或無尿（計算尿量——<25ml/h停藥）；3、停藥后血壓下降： 停藥——靜脈擴(kuò)張——血壓下降（緩慢滴）；4、應(yīng)用大劑量可引起心律失常,23,（六）禁忌癥,高血壓動脈硬化無尿病人器質(zhì)性心臟病人忌用。,24,間羥胺（metaraminol,阿拉明）,1、性質(zhì)穩(wěn)定，可直接興奮α受體，也有通過促進(jìn)囊泡中NA遞

10、質(zhì)的釋放發(fā)揮間接作用，對β受體作用比NA弱；2、不易被MAO破壞，作用緩慢而持久，可肌注；3、作用溫和——對血管的收縮、血壓的升高、心肌收縮力均不如NA，對心率影響小，不易引起心率失常；4、對腎血管作用弱，不易引起急性腎功能衰竭，較少引起心悸和少尿。不良反應(yīng)少，可作為NA的代用品用于休克早期。 5、快速耐受性——促進(jìn)囊泡中NA釋放——囊泡中NA減少。,,25,二、α1受體激動藥,去氧腎上腺素（phenylephrine,苯腎上腺

11、素、新福林）1、選擇性激動α1受體，對β受體作用弱或無作用；2、作用比去甲腎上腺素弱，但維持時間久；3、收縮血管，血壓升高——迷走興奮——心率下降——陣發(fā)性室上性心動過速；4、興奮瞳孔擴(kuò)大肌——擴(kuò)瞳（快速、短效）——眼底檢查。,26,三、α2受體激動藥,羥甲唑啉： 收縮血管，治療鼻粘膜充血阿可樂定、可樂定： 減少房水生成，降低眼內(nèi)壓，治療青光眼可樂定、甲基多巴： 抗高血壓藥,27,第三節(jié) α、β受體激動藥,腎上腺

12、素(adrenaline,AD)一、來源：生理：腎上腺髓質(zhì)合成與分泌的一種激素；藥用：從家畜的腎上腺中提取得到的或人 工合成的；性質(zhì)不穩(wěn)定，同NA；,28,二、藥動學(xué)：口服: 吸收差, 被堿性腸液破壞和肝內(nèi)代謝；im: 10～30min sc: 血管收縮吸收少；作用延長，1h。分布于腎上腺素能神經(jīng)支配的效應(yīng)器；其攝取、代謝和排泄同NA，維持時間較長。,29,三、藥理作用：,興奮α、β受體——較強(qiáng)α和

13、β樣作用,30,（一）心血管系統(tǒng),1、心臟： β1受體興奮—心肌收縮↑、傳導(dǎo)↑、CO↑、心率↑—心臟興奮——代謝和耗氧增加（不利）；劑量過大，引起心律失常，如早博，室性心動過速甚至室顫。,31,2、血管：冠狀血管擴(kuò)張，供血增加 —— β2受體興奮；血壓升高，冠脈灌注壓升高；骨骼肌血管擴(kuò)張——β2受體興奮；皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮——α1受體興奮；,32,3、血壓,（1）與劑量有關(guān)：治療量：α興奮—皮膚粘膜血管收縮—舒張壓↑

14、β2興奮——骨骼肌血管舒張——舒張壓↓ ↓β1興奮——心肌收縮加強(qiáng)——收縮壓↑ BP↑脈壓↑大劑量：α興奮——皮膚粘膜血管收縮↑↑—舒張壓↑↑β2興奮——骨骼肌血管舒張——舒張壓↓β1興奮——心肌收縮加強(qiáng)——收縮壓↑ BP↑↑，脈壓不變或下降,33,(2)雙相作用：血壓先升后降，因?yàn)榇髣┝繒rα受體敏感，低劑量時β2敏感。,34,（3）反轉(zhuǎn)作用：先用α受體阻斷劑酚妥拉明再給

15、予AD，表現(xiàn)為降壓效應(yīng)。,35,（二）支氣管,β2受體興奮：支氣管平滑肌舒張；α受體興奮：支氣管粘膜血管收縮——通透性↓、水腫↓、過敏性遞質(zhì)釋放減少；,36,（三）對代謝的影響：促進(jìn)代謝 糖分解增加（β2、α）——血糖↑； 脂肪分解↑（β3、β1）——游離脂肪酸↑——耗氧量↑↑↑——對心肌不利（四）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：大劑量時有興奮作用。,37,四、臨床用途,1、心臟驟停：用于溺水、麻醉、手術(shù)意外、電擊、中毒、傳染病和心臟傳導(dǎo)

16、阻滯——AD心室內(nèi)注射+電除顫、人工呼吸、心臟按摩；,38,2、過敏反應(yīng)：(1)過敏性休克首選 原因： 收縮血管，升高血壓； 緩解支氣管平滑肌痙攣； 消除粘膜水腫，緩解呼吸困難；(2)緩解血管神經(jīng)性水腫、血清病、蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)性疾病的癥狀,39,3、支氣管哮喘：維持時間短,用于急性發(fā)作4、與局麻藥配合：（1）收縮血管，延緩吸收，延緩作用時間；（2）減少毒副反應(yīng)；5、局部止血：鼻出血、牙

17、齦出血——棉花或紗布醮0.1%AD敷患處。肢體末端不使用。,40,五、不良反應(yīng),心悸、血壓升高、心律失常等；,六、禁忌癥,高血壓、器質(zhì)性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化、糖尿病、甲亢等。,41,多巴胺(dopamine),多巴胺：是合成NA的前體，在多巴胺β羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為NA。,42,作用特點(diǎn)：（α、β和外周DA受體)1、口服被破壞——靜滴給藥，不通過BBB；2、小劑量興奮D1受體——腎、冠脈血管擴(kuò)張 腎血流增加，腎小

18、球?yàn)V過率增加——與利尿藥合并應(yīng)用于急性腎功能衰竭；大劑量，腎血管收縮。3、直接和間接興奮心臟β1受體——心力、BP和CO增加（一般劑量影響不大）。,43,4、興奮血管D1受體——血管擴(kuò)張——外周阻力下降——舒張壓下降（大劑量）興奮血管α受體——血管收縮——外周阻力增加——舒張壓升高 5、臨床上用于抗休克治療：心力差、尿少者；也可用于急性腎衰和急性心功能不全。,44,麻黃堿 (ephedrine),麻黃堿：是從中藥麻黃中提取得到

19、的生物堿直接興奮α、β受體，也可間接促進(jìn)NA釋放，心力↑、CO↑、BP↑，支氣管平滑肌擴(kuò)張；優(yōu)點(diǎn)：1、性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效；2、作用緩慢、持久，無后降壓作用；有中樞興奮作用。（3、4位上無羥基，α-CH3，N-CH3）；3、產(chǎn)生快速耐受性：遞質(zhì)耗竭，受體親和力下降；,45,麻黃堿,4、臨床上主要用于：（1）支氣管哮喘的預(yù)防發(fā)作和輕癥治療；（2）慢性鼻炎鼻粘膜充血——滴鼻；（3）防治低血壓狀態(tài)——硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔麻醉引起的

20、低血壓；（4）緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。,46,第四節(jié)   β受體激動藥,一、β1、β2受體激動藥 異丙腎上腺素（isoprenaline,ISP)，,47,（一）體內(nèi)過程：1、口服無效（在腸粘膜與硫酸結(jié)合失效）——吸入（氣霧） ——舌下給藥2、主要在肝臟代謝滅活（COMT）；（二）藥理作用：對β受體有很強(qiáng)的激動作用，對α受體幾無作用,48,1、心臟：β1受體興奮—心力↑、傳導(dǎo)↑、心率↑

21、（竇房結(jié)興奮（正位起搏點(diǎn)）：可致心律失常，但較少致心室顫動。,49,2、對血管和血壓的影響：β1受體興奮——心力↑——收縮BP↑β2受體興奮——骨骼肌、內(nèi)臟、冠狀 血管舒張——舒張壓↓——脈壓↑,,50,3、緩解支氣管平滑肌痙攣：β2——支氣管平滑肌舒張4、其他：組織耗氧量——脂肪分解↑，糖元分解↑；,（三）臨床應(yīng)用,1、支氣管哮喘：舌下或噴霧——控制急性發(fā)作；喘息定2、房室傳導(dǎo)阻滯：舌下或靜滴——

22、Ⅱ、Ⅲ傳導(dǎo)阻滯；3、心臟驟停：興奮竇房結(jié)——自身節(jié)律慢、高度房室傳導(dǎo)阻滯或竇房結(jié)功能衰竭；4、休克：中心靜脈壓高、心排出量低的感染性休克。,51,52,（四）不良反應(yīng),心悸、頭暈——注意控制心率,（五）禁忌癥,禁用于冠心病、心肌炎和甲亢,53,二、β1受體激動藥,多巴酚丁胺(dobutamine)1、主要是興奮β1受體，對β2受體作用較弱，右旋體阻斷α1受體，左旋體激動α1受體；2、心力增加，CO增加明顯，心率影響小，心臟泵血功