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文檔簡介
1、第四十章 抗惡性腫瘤藥,惡性腫瘤的危害、治療?,問 題,一、抗惡性腫瘤藥的分類,根據各期腫瘤細胞對藥物的敏感性不同,將抗腫瘤藥物分為兩大類:周期非特異性藥物(cell cycle non-specific drugs)周期特異性藥物(cell cycle specific drugs),二、 常用抗腫瘤藥,(一)干擾核酸生物合成的藥物 這類藥物的化學結構與核酸代謝的必需物質葉酸、嘌呤、嘧啶等相似,又稱抗代謝藥,屬作
2、用于S期的周期特異性藥。 1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)化學結構類似葉酸,與葉酸競爭,抑制二氫葉酸還原酶,使FH2→ FH4 →DNA合成受阻;也能干擾嘌呤核苷酸的合成?蛋白質合成障礙?!鷥和毙园籽?2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU) 在細胞內轉變成5F-dUMP,從而抑制脫氧胸苷酸合成酶?影響DNA合成。?消化系統癌、
3、乳腺癌療效好3. 嘌呤核苷酸互變抑制藥 巰嘌呤(mercaptopurine,6-MP) 阻止肌苷酸轉變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸,干擾嘌呤代謝,核酸合成受阻,對S期最顯著。?主要用于急性淋巴細胞白血病維持治療,4.核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲(hydroxycarbamide,HU) 阻止胞苷酸→脫氧胞苷酸→抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用,可使瘤細胞集中在G1期,故可用做同步化治療。 對慢性粒細胞性白血病療效
4、顯著。 5. DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 影響DNA合成,也滲入到DNA中干擾其復制→細胞死亡。 治療成人急粒/單核白血病,(二)直接影響DNA結構與功能的藥物 1.烷化劑(alkylating agents) 所含烷化基團與細胞的DNA、RNA或蛋白質中的親核基團起烷化作用,形成交叉聯結或脫嘌呤→DNA鏈斷裂,下次復制時又可使堿基配對錯碼,造成DNA結構和功能損害。屬周期
5、非特異性藥。,氮芥 雙功能基團烷化劑(烷基),用于霍奇金病;非霍奇金淋巴瘤。尤其適于縱隔壓迫的惡性淋巴瘤 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX) 經肝藥酶活化生成中間產物醛磷酰胺,進入腫瘤細胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。對惡性淋巴瘤療效好 噻替哌(thiotepa,TSPA)乳癌、卵巢癌 白消胺(busulfan) 慢性粒細胞白血病的首選藥 卡莫司?。╟armustine) 透過血腦屏障,用于原發(fā)或顱內轉移
6、腦瘤,2. 破壞DNA的鉑類配合物 順鉑(cisplatin) 與DNA鏈上堿基交叉聯結。屬周期非特異性藥,對非精原性睪丸瘤最有效 卡鉑(carboplatin)第二代鉑類配合物,3.破壞DNA的抗生素類 絲裂霉素(mitomycin C) 具有烷化作用,抑制DNA復制,也使部分DNA鏈斷裂,屬周期非特異性藥。用于胃癌、肺癌 博萊霉素(bleomycin,BLM)與銅或鐵離子絡合→氧分子轉成
7、氧自由基→ DNA鏈斷裂→阻止DNA復制,干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥,但對G2期作用強。主要用于鱗狀上皮癌。,4.拓撲異構酶抑制劑 喜樹堿類(camptothecine,CPT) 作用靶點是DNA拓撲異構酶Ⅰ(TOPO-Ⅰ),干擾DNA的結構和功能。S期>G1,G2期。胃癌、絨癌拓撲異構酶Ⅰ與Ⅱ在DNA復制、轉錄及修復中,在形成正確染色體結構,染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。 羥喜樹堿、拓撲特肯、依林
8、特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ,用于肺癌、睪丸腫瘤,(三)干擾轉錄的藥物 放線菌素(dactinomycin,更生霉素,DACT)嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間,與DNA結合成復合體阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。用于惡葡、絨癌 多柔比星(阿霉素 doxorubicin,ADM ) 柔紅霉素(daunorubici
9、n,rubidomycin),(四)抑制蛋白質合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制藥 長春堿類 與微管蛋白相結合,抑制微管聚集,破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥,作用于M期,也能干擾蛋白質合成和RNA多聚酶,對G1期也有作用。 長春堿(vinblastine VLB)急性白血病 長春新堿(vincristin VCR)兒童急淋 長春地辛(vindesine VDS)長春瑞賓,,長 春 花,紫杉醇類 促進微
10、管聚合,同時抑制微管解聚→紡錘體失去正常功能→ 細胞有絲分裂停止。M期。卵巢癌、乳腺癌有獨特療效 紫杉醇(paclitaxel)紫杉特爾(taxotere) 2.干擾核糖體功能藥物 三尖杉生物堿類 抑制蛋白合成的起始階段,并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。 三尖杉紫堿(harringtonine)急粒 高三尖杉紫堿(homoharringtonine),3.影響氨基酸供應的藥物 L-天門冬
11、酰胺酶 可水解血清門冬酰胺,使腫瘤細胞得不到供應,生長受抑制。,(五)調節(jié)體內激素平衡的藥物雌激素類 治療前列腺癌和絕經期乳腺癌雄激素類 晚期乳腺癌甲羥孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受體的部分激動劑,為抗雌激素藥糖皮質激素類 抑制淋巴組織-急淋、惡性淋巴瘤氨魯米特(aminoglutethimide,AG) 特異性抑制雄激素轉化為雌激素的芳香化酶,阻止雄激素轉變?yōu)榇萍に亍S糜诮^經后晚期乳腺癌,嘌呤合成
12、,嘧啶合成,核糖核苷酸,脫氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白質,酶,微管,6-MT:抑制嘌呤合成;抑制核苷酸轉化,MTX:抑制嘌呤合成;抑制dTMP合成,Ara-C:抑制DNA多聚酶;抑制RNA功能,門冬酰胺酶:門冬酰胺脫氨基;抑制蛋白質合成,5-FU:抑制dTMP合成,博來霉素:破壞DNA,阻止修復,烷化劑、絲裂霉素、順鉑:與DNA交叉聯結,長春堿:抑制微管的功能,放線菌素-D:
13、插入DNA;抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷:抑制DNA拓樸酶II;抑制RNA合成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR:二氫葉酸還原酶,MTX,5-FU,,,,三、抗惡性腫瘤藥的聯合應用,根據藥物特性和腫瘤類型設計方案,一般原則(一)考慮細胞增殖動力學: 1.招募作用 即兩類藥序貫應用 2.同步化作用(二)考慮藥物作用機制:(三)考慮藥物毒性:1.減少毒性重疊 強的松
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