第五章腎上腺素受體激動(dòng)藥

1、第四十章 抗惡性腫瘤藥,惡性腫瘤的危害、治療？,問 題,一、抗惡性腫瘤藥的分類,根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,二、 常用抗腫瘤藥,（一）干擾核酸生物合成的藥物 這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作

2、用于S期的周期特異性藥。 1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競(jìng)爭(zhēng)，抑制二氫葉酸還原酶，使FH2→ FH4 →DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成?蛋白質(zhì)合成障礙。→兒童急性白血病,2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶?影響DNA合成。?消化系統(tǒng)癌、

3、乳腺癌療效好3. 嘌呤核苷酸互變抑制藥 巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對(duì)S期最顯著。?主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病維持治療,4.核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide，HU） 阻止胞苷酸→脫氧胞苷酸→抑制DNA合成。對(duì)S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。 對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病療效

4、顯著。 5. DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制→細(xì)胞死亡。 治療成人急粒/單核白血病,（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 1.烷化劑（alkylating agents） 所含烷化基團(tuán)與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤→DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時(shí)又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。屬周期

5、非特異性藥。,氮芥 雙功能基團(tuán)烷化劑（烷基），用于霍奇金??；非霍奇金淋巴瘤。尤其適于縱隔壓迫的惡性淋巴瘤 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。對(duì)惡性淋巴瘤療效好 噻替哌（thiotepa，TSPA）乳癌、卵巢癌 白消胺（busulfan） 慢性粒細(xì)胞白血病的首選藥 卡莫司汀（carmustine） 透過血腦屏障，用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移

6、腦瘤,2. 破壞DNA的鉑類配合物 順鉑（cisplatin） 與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)。屬周期非特異性藥，對(duì)非精原性睪丸瘤最有效 卡鉑（carboplatin）第二代鉑類配合物,3.破壞DNA的抗生素類 絲裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。用于胃癌、肺癌 博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合→氧分子轉(zhuǎn)成

7、氧自由基→ DNA鏈斷裂→阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)G2期作用強(qiáng)。主要用于鱗狀上皮癌。,4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 喜樹堿類（camptothecine，CPT） 作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。S期>G1,G2期。胃癌、絨癌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ與Ⅱ在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及修復(fù)中，在形成正確染色體結(jié)構(gòu)，染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。 羥喜樹堿、拓?fù)涮乜?、依?/p>

8、特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，用于肺癌、睪丸腫瘤,（三）干擾轉(zhuǎn)錄的藥物 放線菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。用于惡葡、絨癌 多柔比星（阿霉素 doxorubicin，ADM ） 柔紅霉素（daunorubici

9、n，rubidomycin）,（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制藥 長(zhǎng)春堿類 與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對(duì)G1期也有作用。 長(zhǎng)春堿（vinblastine VLB）急性白血病 長(zhǎng)春新堿（vincristin VCR）兒童急淋 長(zhǎng)春地辛（vindesine VDS）長(zhǎng)春瑞賓,,長(zhǎng) 春 花,紫杉醇類 促進(jìn)微

10、管聚合，同時(shí)抑制微管解聚→紡錘體失去正常功能→ 細(xì)胞有絲分裂停止。M期。卵巢癌、乳腺癌有獨(dú)特療效 紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere） 2.干擾核糖體功能藥物 三尖杉生物堿類 抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。 三尖杉紫堿（harringtonine）急粒 高三尖杉紫堿（homoharringtonine）,3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物 L-天門冬

11、酰胺酶 可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑制。,（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素類 治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類 晚期乳腺癌甲羥孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受體的部分激動(dòng)劑，為抗雌激素藥糖皮質(zhì)激素類 抑制淋巴組織-急淋、惡性淋巴瘤氨魯米特（aminoglutethimide，AG） 特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌,嘌呤合成

12、,嘧啶合成,核糖核苷酸,脫氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白質(zhì),酶,微管,6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉(zhuǎn)化,MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成,Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能,門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質(zhì)合成,5-FU：抑制dTMP合成,博來霉素：破壞DNA，阻止修復(fù),烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結(jié),長(zhǎng)春堿：抑制微管的功能,放線菌素-D：

13、插入DNA；抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氫葉酸還原酶,MTX,5-FU,,,,三、抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用,根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計(jì)方案，一般原則（一）考慮細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)： 1.招募作用 即兩類藥序貫應(yīng)用 2.同步化作用（二）考慮藥物作用機(jī)制：（三）考慮藥物毒性:1.減少毒性重疊 強(qiáng)的松