肌松藥

1、骨 骼 肌 松 弛 藥,（Skeletal muscular relaxants）,麻醉藥理學教研室,概念與分類,1、骨骼肌松弛藥，簡稱為“肌松藥”，是選擇性作用于骨骼肌神經(jīng)肌接頭，與N2（NM）受體相結(jié)合，暫時阻斷了神經(jīng)肌肉之間的興奮傳遞，從而產(chǎn)生肌肉松弛作用。2、根據(jù)作用機制可分為：去極化肌松藥(depolarizing muscular relaxants),如琥珀膽堿 非去極化型(nondepolarizing mus

2、cular relaxants),如泮庫溴銨、維庫溴銨、阿屈庫銨等,,按時效分為：短效；中效；長效按化學結(jié)構(gòu)：甾類；芐異喹啉類,第一節(jié) 概 述,一、神經(jīng)肌接頭的興奮傳遞二、作用機制三、藥效動力學四、藥代動力學五、理想條件,一、神經(jīng)肌接頭的興奮傳遞,1.突觸前膜（接頭前膜）2.突觸后膜（接頭后膜）3.突觸間隙（接頭間隙）,二、作用機制,競爭性阻滯非競爭性阻滯作用于突觸外和突觸前乙酰膽堿受體,,,1、競爭性阻滯,（1）非

3、去極化阻滯：N2受體阻斷藥。受體構(gòu)型不變，離子通道不開放（2）去極化阻滯：N2受體激動藥。 受體構(gòu)型改變，離子通道開放結(jié)合后產(chǎn)生持續(xù)性去極化，肌肉由興奮轉(zhuǎn)入抑制，且妨礙遞質(zhì)（Ach）的作用。,2.非競爭性阻滯,（1）離子通道阻滯：關(guān)閉型阻滯：阻塞通道外口開放型阻滯：阻塞通道內(nèi)口（2）脫敏感阻滯：受體敏感性下降或D-R復合物解離減慢；受體構(gòu)型不變，離子通道不開放；產(chǎn)生原因：去極化肌松藥用量過大，給藥時間過長，伍用藥

4、物等。,3.作用于突觸外和突觸前乙酰膽堿受體,突觸外受體正常人少見在失去神經(jīng)支配等病理情況下大量合成突觸前受體正反饋調(diào)節(jié)使肌纖維適應(yīng)高頻刺激（TOF）,三、肌松藥的藥效動力學,受體被阻斷達75%以上時，肌顫搐才開始減弱；受體被阻斷達95%左右時，肌顫搐才完全抑制；（一）基本概念：（1）起效時間：給藥→最大效應(yīng)（2）臨床時效：給藥→恢復25%（3）總 時 效：給藥→恢復95%（4）恢復指數(shù)：恢復時間（25% →75

5、%）（5）ED95（肌松藥等效強度指標）：指在N2O、巴比妥類和阿片類藥物平衡麻醉時，肌松藥抑制單刺激肌顫搐95%的藥量。,,圖 解,肌顫搐抑制百分率%,時間(h),（二）藥理作用及不良反應(yīng),不同部位的骨骼肌對肌松藥敏感性不同顏面?。ㄑ鄄€、眼球外?。眍i肌，上、下肢呼吸?。ɡ唛g、膈?。?，最后松弛最早恢復監(jiān)測：刺激尺神經(jīng)引起的拇內(nèi)收肌的收縮 阻斷N1-R、M-R（分子結(jié)構(gòu)與Ach相似）自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；（神經(jīng)節(jié)阻滯）心血

6、管系統(tǒng)反應(yīng)；（抗迷走作用）組胺釋放作用無中樞作用,四、肌松藥的藥代動力學,季銨鹽:口服難吸收，皮下、肌注吸收少，靜注不易通過血-腦屏障分布：細胞外液，Vd小，呈二室模型消除：主經(jīng)經(jīng)腎排泄（無重吸收）：泮庫溴銨、哌庫溴銨、多庫氯銨（長）主要經(jīng)肝、膽消除:羅庫溴銨、維庫溴銨（中）霍夫曼消除：阿曲庫銨， 順式阿曲庫銨主要經(jīng)假性AChE：米庫氯胺、 琥珀膽堿,五、肌松藥的理想條件,肌松作用快、強、短消除應(yīng)不依賴于機體器官，如

7、肝，腎等反復應(yīng)用無蓄積性和耐受性其代謝產(chǎn)物無肌松作用和不良反應(yīng)無組胺釋放作用，對心血管系統(tǒng)無不良作用作用機制為非去極化型有特異性拮抗藥,六、臨床應(yīng)用,用于氣管插管 麻醉中肌松的維持 用于復合麻醉 用于控制嚴重驚厥，強直,第二節(jié) 去極化肌松藥,【特點】 1、有肌顫：首次注射肌松前一般有肌纖維成束收縮 2、無強直性衰減：對強直刺激或TOF(四個成串刺激)肌顫搐不出現(xiàn)衰減，T4:T1＞0.9 3、無強直后易

8、化 ( post-tetanic potentiation , PTP )：對強直刺激后單刺激肌顫搐不出現(xiàn)易化 4、為非去極化肌松藥可拮抗，但為抗AchE藥增強 5、大量、長時間用藥可出現(xiàn)脫敏感阻滯（Ⅱ相 阻滯）, T4:T1≤0.7或 ≤0.5 6、有快速耐受性,琥珀膽堿（succinycholine 、司可林）,1、兩分子Ach組成，去極化肌松藥，對NM-R親和力＞Ach，持續(xù)去極化2、作

9、用快、短、強，喉肌松弛完全3、被血漿假性chE水解，t½ β＝2～4min，代謝產(chǎn)物琥珀單膽堿肌松作用弱，但作用時間長4、快速耐受5、兒童、嬰幼兒相對不敏感，用量要大,不 良 反 應(yīng),1、Ⅱ相阻滯：劑量過大，假性chE異常，重癥肌無力，電解質(zhì)紊亂，合用普魯卡因、利多卡因、安氟醚、已芴溴銨等2、心血管：激動M-R、多種心律失常：竇性心動過緩、心室逸搏、心搏驟停，阿托品可預防）3、高血鉀：去極化結(jié)果,產(chǎn)生心律紊亂、心臟停

10、搏4、肌顫：肌纖維成束收縮5、眼內(nèi)壓升高：眼外肌收縮，脈絡(luò)膜血管擴張,不 良 反 應(yīng),6、顱內(nèi)壓升高：時間短暫、已升高時應(yīng)注意7、胃內(nèi)壓升高：反流誤吸8、術(shù)后肌痛：9、惡性高熱：與遺傳有關(guān)，多見與氟烷合用者。下 頜不松、高熱、肌僵硬、心律失常、酸中毒、腎衰等(丹曲林)10、類過敏反應(yīng)：組胺釋放，Bp↓，支氣管痙攣等,第三節(jié) 非去極化肌松藥,【特點】 1.肌松前無肌顫 2.有強直性衰減,T4:T1<0.7

11、 3.有強直后易化 4.AchE抑制藥可拮抗,【分類】,作用時間：　　短時效：米庫氯胺　　中時效：維庫溴銨、羅庫溴銨、阿曲庫胺　　長時效：泮庫溴銨、哌庫溴銨、多庫氯胺化　構(gòu)：　　甾體類：維庫、羅庫、哌庫溴銨　　芐異喹啉：順式、阿曲庫銨、多庫、米庫氯銨,長時效：泮庫溴銨（pancuronium、本可松）,甾體類，長效、強效，是筒箭毒的5倍，無組胺釋放作用心血管興奮：抗迷走和CA釋放作用靜脈注射90s即可插管，恢復

12、指數(shù)為25min主要經(jīng)腎、肝、膽消除，代謝產(chǎn)物3-OH化合物作用較強禁忌證：高血壓、心動過速、心肌缺血,長時效：哌庫氯銨（pipecuronium),甾體類，ED95= 0.05~0.06mg/kg無組胺釋放，無心血管不良反應(yīng)，適用于冠脈搭橋手術(shù)和其他心血管手術(shù)主要經(jīng)腎排泄(幾乎不被代謝),受腎功能影響,中時效：維庫溴銨（vecuronium ） 又名“萬可松、去甲本可松”,化構(gòu)似泮庫溴銨，A環(huán)上季

13、銨去甲基，作用快而強，肝攝取增加對循環(huán)影響效小，無抗迷走和組胺釋放，適于心肌缺血病人主要在肝消除，梗塞性黃疸及肝硬化病人作用延長，腎功能衰竭病人可以使用（有肝代償）肝代謝產(chǎn)物3-OH化合物肌松作用強,甾類中時效肌松藥，新近用于臨床作用快，弱，短（強度相當于萬可松的1/7，時效為其2/3不釋放組胺，對心血管無明顯作用肝消除為主，其次為腎消除適用于禁用琥珀膽堿作氣管插管者,羅庫溴胺（rocurorium),中時效：阿曲庫銨（

14、atracurium，卡肌寧，阿曲可林）,芐異喹啉類組胺釋放(大劑量時可致Bp↓ HR↑，支氣管痙攣)2/3為酯酶代謝，1/3為霍夫曼（Hofmann）消除，反復用藥無蓄積酶代謝產(chǎn)物N-甲四氫罌粟堿有CNS興奮作用，使氟烷麻醉變淺適用于肝腎功能不全、嗜鉻細胞瘤、體外循環(huán)和門診手術(shù),中效：順式阿曲庫銨（cis-atracurium，）,自主神經(jīng)系統(tǒng)作用弱不釋放組胺無心血管興奮主要經(jīng)hofmann消除,短時效：米庫氯銨（miv

15、acurium）,芐異喹啉類，又稱 “美維松”血漿AChE代謝，t½β＝2min，血漿AChE異常者（包括肝、腎功能衰竭）影響代謝大劑量可致組胺釋放（與阿曲庫銨相似）ED95為0.08mg/kg，起效3～6min，恢復指數(shù)6～8min術(shù)后肌張力恢復快,第四節(jié) 肌松藥的拮抗藥,一、抗AchE藥（新斯的明等）二、鉀通道阻滯藥（4-氨基吡啶）阻滯鉀外流，APD延長，Ca2+內(nèi)流增加，Ach釋放↑特異性不高，不良反應(yīng)多

16、目前中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)芍藥也是鉀通道阻滯劑。,表1：非去極化肌松藥和去極化肌松藥的特點比較,非去極化肌松藥 去極化肌松藥N2受體 阻斷藥 激動藥肌顫 無 有 強直性衰減 有 無強直后增強 有 無T4：

17、T1 0.9抗膽堿酯酶藥 拮抗 協(xié)同脫敏感阻滯 無 有,,,,表2：常用肌松藥作用比較,琥珀膽堿 泮庫溴銨 維庫溴銨 阿曲庫銨 肌松作用 快強短 快強長 快強中 快強中組胺釋放 0 +神經(jīng)節(jié)阻滯

18、 0 0 0 0 心血管反應(yīng) ↓ ↑ 0 0 主要消除途徑 假性AchE 腎、膽 肝、腎 Hofmann1/3 酯酶分解2/3,,,,↓ ：抑