珠蛋白生成障礙性貧血

1、珠蛋白生成障礙性貧血,概念 珠蛋白生成障礙性貧血亦稱為地中海貧血、海洋性貧血（thalassemia）.這是一組遺傳性溶血性貧血，其共同特點(diǎn)是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，導(dǎo)致血紅蛋白的組成成分改變。本組疾病的臨床癥狀輕重不一，大多數(shù)表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性溶血性貧血。關(guān)鍵詞：珠蛋白基因缺陷 血紅蛋白組分改變 慢性進(jìn)行性溶血性貧血,流行病學(xué)國外 地中海沿岸 東南亞各國

2、國內(nèi) 長江以南各省 以廣東、廣西、海南、四川等省發(fā)病率 較高，在北方較為少見。,,病因和發(fā)病機(jī)制（一）血紅蛋白的構(gòu)成及其變化規(guī)律（二）珠蛋白合成障礙,血紅蛋白的構(gòu)成及其變化規(guī)律 血紅蛋白分子由兩對(duì)多肽鏈組成，每一條肽鏈與一個(gè)血紅素分子結(jié)合。構(gòu)成血紅蛋白分子的多肽鏈共有6種分別稱為αβγδε和ζ鏈胎兒期的血紅蛋白為HbF（α2γ2）成人血紅蛋白為 HbA（α2β2）

3、 HbA2（α2δ2）,胎兒6個(gè)月時(shí)HbF占90％，HbA僅占5～10％ 出生時(shí)HbF占70％，HbA30％，HbA2＜1％ 1歲時(shí)HbF≯5％，2歲時(shí)≯2％成人的Hb HbA 約占95％HbA2占2～3HbF≯2％,,珠蛋白合成障礙 本病是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致使血紅蛋白的組分改變。通常將珠蛋白生成障礙性貧血分為α、β、

4、δβ和δ等4種類型，其中以β和α珠蛋白生成障礙性貧血較為常見。,,1．  β地中海貧血 由于β鏈的生成完全或幾乎完全受抑制，以致含有β鏈的HbA合成減少或消失，而多余的α鏈則與γ鏈結(jié)合 而成為HbF（α2γ2），使HbF明顯增多。 HbF的氧親合力高 組織缺氧 過剩的α鏈沉積 α鏈包涵體 骨髓“無效造血” 紅

5、細(xì)胞的壽命縮短 慢性溶血性貧血 貧血和缺氧 骨髓增加造血 骨骼的變化 貧血 鐵的吸收增加 反復(fù)輸血 導(dǎo)致含鐵血紅素沉著,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,α地中海貧血 由于α珠蛋白基因的缺失所致，少數(shù)是由于基因的點(diǎn)突變?nèi)毕菰斐?。?dāng)4個(gè)α珠蛋白基因均缺失或缺陷 完全無α鏈合成 大量γ鏈合成γ

6、4（Hb Bart’s） 胎兒水腫綜合征當(dāng)3個(gè)α珠蛋白基因均缺失或缺陷 僅能合成少量α鏈 其多余的β鏈即合成HbH（β4）.,,,,,,臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查 β珠蛋白生成障礙性貧血 根據(jù)病情輕重的不同，分為以下3型 重型 又稱Cooley貧血 輕型 中間型,重型 又稱Cooley貧血，約3～12個(gè)月大開始發(fā)病，呈慢性進(jìn)

7、行性貧血，面色蒼白，肝脾腫大，發(fā)育不良，常有輕度黃疸，癥狀隨年齡增長而日益明顯。由于骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼增大，髓腔增寬，先發(fā)生于掌骨，以后發(fā)生于長骨和肋骨；1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷、兩眼距增寬，形成珠蛋白生成障礙性貧血特殊面容。本病如不治療，多于5歲前死亡。,實(shí)驗(yàn)室檢查：血象 呈小細(xì)胞低色素性貧血，紅細(xì)胞大小不一，中央淺染區(qū)擴(kuò)大，出現(xiàn)靶形、異型、碎片紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞、嗜多染性紅細(xì)胞

8、、豪-周氏小體等；網(wǎng)織紅細(xì)胞正常或增多；骨髓象 呈紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞占多數(shù)，成熟紅細(xì)胞改變和外周血相同；紅細(xì)胞滲透脆性明顯減低；血紅蛋白電泳 HbF含量明顯增高，大多>0.40，這是診斷重型β珠蛋白生成障礙性貧血的重要依據(jù)；顱骨X線片 顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺。,,,輕型 患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度腫大，。病程經(jīng)過良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型

9、患者家族調(diào)查中被發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：成熟紅細(xì)胞有輕度形態(tài)改變；紅細(xì)胞滲透脆性正?；驕p低；血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增高（0.035～0.060），這是本型的特點(diǎn)；HbF含量正常。,中間型 多于幼童期出現(xiàn)癥狀，其臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血，脾臟輕或中度大，黃疸可有可無，骨骼改變輕。實(shí)驗(yàn)室檢查：血象和骨髓象的改變?nèi)缰匦停患t細(xì)胞滲透脆性減低；HbF含量約為0.40～0.80；HbA2含量正常。,,α珠蛋白生成障礙性貧血

10、 靜止型 輕型 中間型 重型,靜止型 患者無癥狀。紅細(xì)胞形態(tài)正常，出生時(shí)臍血中Hb Bart‘s含量為0.01～0.02，但3個(gè)月后消失。,輕型 患者無癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查有如下特點(diǎn)：紅細(xì)胞形態(tài)有輕度改變，如大小不一、中央淺染、異形等；紅細(xì)胞滲透脆性降低；變性珠蛋白小體陽性；HbA2和HbF含量正?；蚪档汀；純耗氀蠬b Bart’s含量為0.034～0.140，于生后6個(gè)月完全消

11、失。,中間型 又稱血紅蛋白H 病。大多在嬰兒期以后逐漸出現(xiàn)貧血、疲乏無力、肝脾腫大、輕度黃疸；年齡較大患兒可出現(xiàn)類似重型β地貧的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧藥物等可誘發(fā)急性溶血而加重貧血，甚至發(fā)生溶血危象。 實(shí)驗(yàn)室檢查：血象和骨髓象的改變類似重型β珠蛋白生成障礙性貧血；紅細(xì)胞滲透脆性降低；變形珠蛋白小體陽性；HbA2和 HbF含量正常。HbH含量約為0.024～0.044。包涵體實(shí)驗(yàn)陽性。,重型 又稱

12、為Hb Bart’s胎兒水腫綜合征。胎兒常于30～40周時(shí)流產(chǎn)、死胎或娩出后半小時(shí)死亡，胎兒呈重度貧血、黃疸、水腫、肝脾大、腹水、胸水。胎盤巨大且質(zhì)脆。 實(shí)驗(yàn)室檢查：血象中成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變?nèi)缰匦挺轮榈鞍咨烧系K性貧血，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯增高。血紅蛋白中幾乎全是Hb Bart’s或同時(shí)有少量HbH，無HbA、HbA2和HbF。,診斷 根據(jù) 臨床特點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 陽性家族史 基因診斷,

13、鑒別診斷 缺鐵性貧血 遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥 傳染性肝炎或肝硬化,缺鐵性貧血 鑒別要點(diǎn) 缺鐵誘因 血清鐵蛋白含量減低 骨髓外鐵粒幼紅細(xì)胞減少 鐵劑治療有效 血紅蛋白電泳,,遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥 調(diào)控紅細(xì)胞膜蛋白的基因突變?cè)斐杉t細(xì)胞膜缺陷所致，以不同程度貧血、間發(fā)性黃疸、脾腫大、球形紅細(xì)胞增多及紅細(xì)胞滲透脆性增加為特征。,,傳染性肝炎或肝硬化 因HbH病貧血

14、較輕，還伴有肝脾腫大、黃疸，少數(shù)病例還有肝功能損害，故易被誤認(rèn)為是黃疸型肝炎或肝硬化。但通過病史詢問、家族調(diào)查以及紅細(xì)胞形態(tài)觀察、血紅蛋白電泳檢查可鑒別。,,治療 一般治療 對(duì)癥治療 脾切除 造血干細(xì)胞移植 基因活化治療,一般治療 注意休息和營養(yǎng)， 積極預(yù)防感染， 適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素E,,對(duì)癥治療1．輸血 定期輸血是治療重型β地貧的主要治療方法之一。方法：

15、先反復(fù)輸給濃縮紅細(xì)胞，使患兒血紅蛋白達(dá)120～150g/L；然后每隔3周～4周輸注濃縮紅細(xì)胞10～15ml/Kg,使血紅蛋白維持在90～105g/L以上。但本法容易導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，故應(yīng)同時(shí)給予鐵螯合劑治療。,2．鐵螯合劑 常用去鐵胺，可以增加鐵從尿液和糞便排出。通常在規(guī)則輸注紅細(xì)胞1年或10～20單位后即開始進(jìn)行鐵負(fù)荷評(píng)估，如有鐵超負(fù)荷（例如SF>1000ug/L）則開始應(yīng)用鐵螯合劑。劑量為每天25～50mg/kg，每

16、晚一次連續(xù)皮下注射8～12小時(shí)；或加入等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時(shí)；每周5～7天，長期應(yīng)用?；蚣尤爰t細(xì)胞懸液中緩慢輸注。副作用 偶見過敏反應(yīng)，長期使用偶可致白內(nèi)障或長骨發(fā)育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。,,脾切除 脾切除可改善貧血癥狀或減少輸血，對(duì)血紅蛋白H病和中間型β地貧的療效較重型β地貧為優(yōu)。但脾切除可致免疫功能減弱，應(yīng)在5～6歲以后施行并嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥：1.輸血需要量增加，每年輸注濃縮紅細(xì)胞超過220ml/Kg

17、者；2.脾功能亢進(jìn)者；3.巨脾引起壓迫癥狀者。,,造血干細(xì)胞移植 目前用異基因造血干細(xì)胞移植治療重型β珠蛋白生成障礙性貧血的成活率可達(dá)70%以上，這是可能根本治療本病的方法。如有HLA相配的造血干細(xì)胞，應(yīng)作為治療重型β珠蛋白生成障礙性貧血的首選方法。,,基因活化治療 應(yīng)用化學(xué)藥物可增加γ基因表達(dá)或減少α基因表達(dá)，以改善β地貧的癥狀，如羥基脲、5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、馬利蘭、長春新鹼、白消安、異煙肼等目前正在探索中。,,預(yù)防