幾種不同肽類藥物的QSAR研究.pdf

1、多肽類藥物在治療心血管疾病、癌癥、內(nèi)分泌類疾病、代謝類疾病、血液病、傳染性疾病和疼痛緩解等眾多方面都有顯著的療效和廣泛的應(yīng)用前途。與有機(jī)小分子化學(xué)藥物相比，多肽類藥物往往更為溫和、副作用小、特異性強(qiáng)，不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。隨著藥物化學(xué)和生命科學(xué)的快速發(fā)展，近年來(lái)多肽類藥物的研究和開(kāi)發(fā)也表現(xiàn)出快速發(fā)展的趨勢(shì)。肽類藥物定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)就是應(yīng)用

2、數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)定量描述肽類藥物或其類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與特定的肽藥物活性之間的關(guān)系。采取實(shí)驗(yàn)測(cè)量評(píng)估肽類藥物活性的方法極大的耗費(fèi)人力和時(shí)間，因此肽類藥物定量構(gòu)效關(guān)系在肽類藥物的研發(fā)中有重要的意義。在肽類藥物定量構(gòu)效關(guān)系中最為重要的就是肽藥物結(jié)構(gòu)的表征。因?yàn)殡念愃幬锏目臻g結(jié)構(gòu)和功能活性信息大都取決于其一級(jí)結(jié)構(gòu)及氨基酸序列，因此，氨基酸描述符的選擇和建立對(duì)肽類藥物 QSAR的研究至關(guān)重要。本論文內(nèi)容包括以下三部分：
　　第一部分本文從2

3、0種天然氨基酸的41個(gè)分子輪廓指數(shù)(randic molecular profiles)、44個(gè)分子特征值指數(shù)(eigenvalue based indices)和47個(gè)分子運(yùn)轉(zhuǎn)路徑數(shù)目(walk and path counts)分別進(jìn)行主成分分析，得出一種新的氨基酸描述符-SVREW。用 SVREW描述符表征抗菌肽、苦味肽、ACE抑制肽、后葉催產(chǎn)素類似物、HLA-A*0201限制性 CTL表位肽等典型的多肽藥物。采用逐步回歸結(jié)合多元線

4、性回歸(stepwise linear regression-multiple linear regression，SMR-MLR)建立定量構(gòu)效關(guān)系模型，同時(shí)采用內(nèi)外部雙重驗(yàn)證的方法來(lái)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)定性。經(jīng)研究表明，SVREW描述符用于肽分子結(jié)構(gòu)表征所建模型穩(wěn)定性與預(yù)測(cè)能力均較好，有望成為多肽定量構(gòu)效關(guān)系研究中一種有效的結(jié)構(gòu)表征方法，并對(duì)新藥物的發(fā)現(xiàn)和研究提供指導(dǎo)。
　　第二部分采用比較分子場(chǎng)分析(CoMFA)的方法、比較分子相似性

5、指數(shù)分析(CoMSIA)的方法、全息定量構(gòu)效關(guān)系(HQSAR)的方法研究了150個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)抑制三肽降壓活性與分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。并且采用分子對(duì)接技術(shù)研究ACE抑制三肽與受體ACE酶相互作用的機(jī)理和方式。結(jié)果表明，立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)是影響ACE第三部分本文提出利用三維原子場(chǎng)相互作用矢量（3D-Holographic Vector of Atomic Interact