磺脲類藥物的同與不同

1、深圳市西麗人民醫(yī)院內(nèi)分泌科孫艷,磺脲類藥物的同與不同,SACN.GLI.17.04.1686,應(yīng)用歷史悠久降糖療效強(qiáng),作用機(jī)制方面降糖療效方面安全性方面,主要內(nèi)容,三代磺脲類藥物陸續(xù)上市,1955年，第一個(gè)磺脲類降糖藥甲苯磺丁脲在美國被應(yīng)用于臨床1995年，第三代磺脲類降糖藥格列美脲在美國上市,三代磺脲類藥物上市時(shí)間,,Feldman JM. Pharmacotherapy 1985, 5(2):43-62.Ahme

2、d AM, et al. Saudi Med J 200,23(4):373-378. ThulePM, et al. Curr Diab Rep 2014, 14(4):473.,三代磺脲類藥物分子結(jié)構(gòu)的不斷優(yōu)化,* 磺酰脲基團(tuán)：磺脲類藥物的基本結(jié)構(gòu),# 苯甲酰胺基團(tuán)：僅存在于格列美脲，格列本脲,Mehanna A. Future Med Chem 2013, 5(4):411-430.,#,苯甲酰胺基團(tuán)的引入增強(qiáng)磺脲類與受體親和性

3、,與僅存在磺酰脲基團(tuán)的藥物相比，苯甲酰胺基團(tuán)的引入使得SU與磺脲受體（SUR1）存在磺酰脲基團(tuán)和苯甲酰胺基團(tuán)兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，從而與SUR1有高親和性,Ashcroft FM, et al. Diabetologia 1999,42(8):903-919.,B,磺酰脲基團(tuán)，如甲磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特,磺酰脲基團(tuán)和苯甲酰胺基團(tuán)，如格列本脲、格列美脲,三代磺脲類藥物降糖機(jī)制的變化,與第一、二代磺脲類藥物相比，除具有阻斷KATP誘導(dǎo)

4、胰島素釋放的共同作用機(jī)制外，第三代磺脲類藥物格列美脲具有新的降糖機(jī)制,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 S(l):S67-S80;Müeller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.,磺脲類藥物是公認(rèn)的一類強(qiáng)效口服降糖藥,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-2

5、03.,,應(yīng)用歷史悠久降糖療效較強(qiáng),作用機(jī)制方面降糖療效方面安全性方面,主要內(nèi)容,格列美脲—三代磺脲 雙重作用機(jī)制促泌增敏 雙管齊下,,格列美脲雙重作用機(jī)制,三代磺脲格列美脲通過獨(dú)特的不依賴于胰島素受體的旁路激活途徑，具有胰外作用機(jī)制，改善胰島素抵抗,Müeller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.,格列美脲結(jié)合和解離的速度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲,Müller G

6、, et al. Biochim Biophys Acta 1994,1191(2):267-277.,快速解離、低血糖少,快速結(jié)合、快速起效,格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲快8-9倍，低血糖更少,格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列本脲快2.5-3倍，更快起效,一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，分析3H標(biāo)記的磺脲類與體外培養(yǎng)的大鼠胰島β細(xì)胞的結(jié)合和解離速度，以明確格列美脲和格列本脲與受體結(jié)合和解離的不同,三代磺脲格列美脲血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌，葡萄糖

7、濃度高時(shí)促分泌作用顯著； 葡萄糖濃度低時(shí)，促分泌作用未顯著增加,Del Guerra S, et al. Acta Diabetol 2000,37(3):139-141.,胰島素分泌量(µU/islet/45min),格列美脲濃度(µmol/L),當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加,葡萄糖濃度(mmol/L),格列美脲節(jié)省內(nèi)源性胰島素有助于減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重影響,磺脲導(dǎo)致低血糖

8、和體重增加的根本原因是增加了胰島素分泌格列美脲改善胰島素抵抗，節(jié)省內(nèi)源性胰島素分泌，從而降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重影響,Wu GT, et al. Chin Med Sci J 2007, 22(3):162-168,薈萃分析顯示-DPP-4抑制劑療效優(yōu)于二代磺脲類,一項(xiàng)Meta分析顯示，與第二代磺脲類（格列吡嗪、格列齊特）相比，DPP-4抑制劑降低糖化血紅蛋白（HbA1c）效果更優(yōu),DPP-4抑制劑與第二代磺脲類藥物療效的比較,Meta分

9、析納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM患者研究持續(xù)時(shí)間至少18周；（2）隨機(jī)對照試驗(yàn)；（3）DPP-4抑制劑與磺脲類比。最終入選12項(xiàng)研究共10982例T2DM患者。其中7項(xiàng)研究對照組使用的是第二代磺脲類（5項(xiàng)為格列吡嗪，2項(xiàng)為格列齊特）,,,Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241–256.,薈萃分析顯示-格列美脲療效優(yōu)于DPP-4抑制劑,DPP-4抑制劑與第三代磺脲類藥物療效的比較,

10、一項(xiàng)Meta分析顯示，與DPP-4抑制劑相比，第三代磺脲類降低糖化血紅蛋白（HbA1c）效果更優(yōu),Meta分析納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM患者研究持續(xù)時(shí)間至少18周；（2）隨機(jī)對照試驗(yàn)；（3）DPP-4抑制劑與磺脲類比。最終入選12項(xiàng)研究共10982例T2DM患者。其中5項(xiàng)研究的對照組是第三代磺脲格列美脲。,,,Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241–256.,為什么研究顯示

11、格列美脲的療效優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲？,第三代磺脲格列美脲較格列齊特增敏作用更顯著,Müller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37.,(較基線相比),(較基線相比),對一組胰島素抵抗模型KK-Ay小鼠(遺傳性糖尿病、高血糖、高胰島素血癥小鼠)分別給予不同磺脲類藥物：格列美脲、格列本脲、格列齊特，共口服8周,治療8周后，僅格列美脲顯著降低小鼠血糖和胰島

12、素水平，這是由于格列美脲 改善胰島素抵抗，而其他磺脲類無此作用，所以，格列美脲的此種降糖作用是通過 改善胰島素抵抗來實(shí)現(xiàn)的,格列美脲較格列齊特顯著改善肥胖及胰島素抵抗患者的胰島素敏感性,Inukai K, et al. Diabetes Res Clin Pract 2005 Jun;68(3):250-257,HOMA-IR,P=N.S.,P=0.006,P=0.017,肥胖（BMI≥25kg/m2）或

13、胰島素抵抗嚴(yán)重（HOMA-IR≥3）的患者，接受格列美脲治療胰島素抵抗顯著降低，而接受二代磺脲（格列本脲或格列齊特）治療后胰島素抵抗無顯著變化,P=N.S.,格列美脲較格列齊特顯著改善肥胖及胰島素抵抗患者的血糖控制,Inukai K, et al. Diabetes Res Clin Pract 2005 Jun;68(3):250-257,肥胖（BMI≥25kg/m2）或胰島素抵抗嚴(yán)重（HOMA-IR≥3）的患者，接受格列美脲治療H

14、bA1c顯著改善，而接受二代磺脲（格列本脲或格列齊特）治療后HbA1c無顯著變化,在相同的降糖強(qiáng)度下，格列美脲較格列奇特節(jié)省76%胰島素分泌,G.Muller, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 1995;S115-S137,節(jié)約76%胰島素分泌,平均血漿胰島素（μU/ml）,平均血漿胰島素濃度增加,一項(xiàng)評估新型磺脲類藥物與傳統(tǒng)磺脲類藥物降糖作用的研究，在犬體內(nèi)給予不同磺脲

15、類藥物同等降糖效果的劑量，檢測平均血漿胰島素濃度增加與平均血糖降低的比率,格列美脲不降低機(jī)體對低血糖的反應(yīng)性,Joy NG, et al. Metabolism 2015,64(6):729-737.,在低血糖情況下，格列本脲顯著降低胰高血糖素水平，而格列美脲與安慰劑治療的患者胰高血糖素水平無差異；表明，格列美脲不降低機(jī)體對低血糖的反應(yīng)性,一項(xiàng)單盲研究納入14例非糖尿病患者，進(jìn)行3次獨(dú)立的研究（每次11例受試者參與），每次為期2天，第1

16、天高胰島素-正葡萄糖鉗夾、第2天高胰島素-低葡萄糖鉗夾，兩次研究中間至少間隔2個(gè)月，3次研究中患者分別接受格列美脲，格列本脲或安慰劑治療,長期血糖控制中，格列美脲引發(fā)的重度低血糖更低,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心的研究，納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者，隨機(jī)接受格列美脲或格列本脲治療１年。結(jié)果顯示，格列美脲與格列本脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低,在德國進(jìn)行

17、的一項(xiàng)為期4年的前瞻性、人群研究，血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，在長期治療中，格列美脲治療所致的重度低血糖事件發(fā)生率低于格列本脲,癥狀性低血糖發(fā)生率 (％)(治療一個(gè)月),,,格列美脲1~16mg/天*(n=289),格列本脲1.25~20mg/天(n=288),短期治療，格列美脲低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為格列本脲的1/31,,,1.7,5.0,,,P=0.014,,,,,,,0,1,2,3,4

18、,5,6,長期治療，格列美脲重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為格列本脲的1/72,重度低血糖發(fā)生率(次/1000人.年)(治療4年),,,,,,,0.86,5.6,0,1,2,3,4,5,6,格列本脲(n=1721),格列美脲(n=1768),*在中國，格列美脲說明書的最大推薦劑量是6mg/天,,1.Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-92.Holstein A, et al. Di

19、abetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73,n=132 n=177 n=82,*,*與基線比較 P＝0.001,體重（kg）,格列美脲單藥治療對體重影響相對較小,不同基線BMI組間體重的變化無顯著差異，組間比較P>0.05， BMI<24kg/m2者體重略有增加，

20、BMI≥28kg/m2者體重?cái)?shù)值略有降低,Guo XH, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Mar;29(3):169-74.,一項(xiàng)多中心開放性研究，納入391例T2DM患者格列美脲單藥治療16周，基于不同的BMI（<24， 24-28， ≥ 28kg/m2）評估體重、HbA1c、FPG等變化,BMI（kg/m2）,二甲雙胍控制不佳的患者加用格列美脲隨訪5年未顯著影響體重,Schrijnders D,

21、et al. Diabetes, Obesity and metabolism. 2016 Jun 6.,一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入1998-2012年至少接受二甲雙胍單藥治療1年的T2DM患者，加用磺脲類藥物（格列齊特、格列本脲、格列美脲、甲笨磷丁脲）（n=2958），主要終點(diǎn)為5年隨訪期間加用磺脲類后患者體重變化二甲雙胍加用磺脲類治療T2DM患者，組間及組內(nèi)均無顯著性差異,時(shí)間(年),平均預(yù)測體重（kg）,總 結(jié),磺脲類藥物60余