神經(jīng)黑色素敏感的磁共振成像在帕金森病診斷及亞型鑒別中的應(yīng)用.pdf

1、帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見的進(jìn)展性的神經(jīng)變性病，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)。PD的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，據(jù)估計(jì)60歲以上的人口患病率為1％，隨著年齡增加，男性和女性的患病率均增加。PD的運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫以及姿勢(shì)平衡障礙，癥狀常從一側(cè)肢體開始，逐漸累及對(duì)側(cè)肢體。PD的臨床表現(xiàn)除了運(yùn)動(dòng)癥狀外還包括非運(yùn)動(dòng)癥狀:例如嗅覺減退、便

2、秘、快速眼動(dòng)期(rapid eye movement，REM)睡眠行為異常(REM-sleep behaviour disorder，RBD)、抑郁、認(rèn)知障礙等。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀可在運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)，伴隨PD患者的不同病程階段。PD確切的病因還不清楚。一般認(rèn)為是多種致病因素的共同作用所導(dǎo)致，包括遺傳因素，環(huán)境因素，年齡老化以及生活方式等。
　　PD的病理改變是以黑質(zhì)致密帶(substantia nigra pars compacta

3、，SNc)中包含神經(jīng)黑色素(neuromelanin，NM)的多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元的顯著丟失，神經(jīng)元內(nèi)路易小體的形成以及尾狀核、殼核、蒼白球、伏隔核以及丘腦底核中嚴(yán)重的DA缺乏為特征，在經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前的數(shù)年或者數(shù)十年之前病變就已經(jīng)存在。PD患者在病程的晚期，腦內(nèi)還可能出現(xiàn)非DA能的改變。PD在臨床上具有很大的異質(zhì)性，預(yù)后也有很大的差別。按照經(jīng)驗(yàn)可分為以震顫為主(tremor dominant，TD)型和非震顫

4、為主型(non-tremor dominant，NTD，姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型或運(yùn)動(dòng)不能-強(qiáng)直型)，這一亞型分類方法得到了最廣泛的研究。Rajput及其合作者進(jìn)行的尸檢結(jié)果顯示:以姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙(postural instability gait difficulty，PIGD)起病的占16％，以震顫為主要表現(xiàn)起病的占49％。一些研究專注于兩種亞型主要的運(yùn)動(dòng)癥狀、病程、認(rèn)知障礙的特點(diǎn)等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些亞型有著不同的疾病進(jìn)展速度以及神經(jīng)病理特

5、征，與NTD亞型相比，TD亞型患者表現(xiàn)出更加良性的疾病病程，更少的非運(yùn)動(dòng)癥狀以及更輕的認(rèn)知功能減退。然而，這些不同臨床表現(xiàn)的潛在的神經(jīng)病理機(jī)制還不是很清楚。TD患者已知的病理改變與NTD患者是不同的。死后尸檢研究顯示:與NTD亞型相比，TD亞型的患者在SNc的腹外側(cè)以及藍(lán)斑(locus coeruleus，LC)存在較輕的細(xì)胞丟失，同時(shí)皮層路易體的沉積也較少。神經(jīng)功能影像研究顯示:隨著疾病進(jìn)展，NTD亞型患者出現(xiàn)紋狀體DA顯著降低;腹側(cè)

6、紋狀體（主要是尾狀核和前殼核）葡萄糖代謝顯著降低，而TD亞型患者該過程相對(duì)穩(wěn)定。
　　盡管NM的生物學(xué)功能還不是很清楚，PD患者含NM的神經(jīng)元的選擇性易損的特點(diǎn)提示NM在神經(jīng)變性中的作用。NM是一種黑色的多聚體，由腦內(nèi)特定的兒茶酚胺神經(jīng)元產(chǎn)生。腦內(nèi)有三個(gè)主要的區(qū)域含有產(chǎn)生NM的細(xì)胞:中腦的黑質(zhì)(substantia nigra，SN)，腦橋的LC，延髓的腹外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及孤束核。其中，SNc和LC含有大量成簇的含色素的神經(jīng)元，在肉

7、眼觀察下表現(xiàn)為黑色，在病理切片上也比較容易辨認(rèn)。但是，通過常規(guī)的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)不能檢測(cè)到神經(jīng)元的丟失，主要是因?yàn)镸RI不能直接可視化正?；虿徽５腟Nc和LC。
　　Sasaki團(tuán)隊(duì)于2006年最早應(yīng)用NM-MRI成像技術(shù)成功顯示了正常和異常的SNc和LC。NM成像是基于NM順磁性的特性，引起T1縮短效應(yīng)以及T1加權(quán)成像上的高信號(hào)。LC和SNc的信號(hào)，在健康對(duì)照是很明顯的

8、，而在PD患者中信號(hào)是減低的，這與病理發(fā)現(xiàn)有著很強(qiáng)的一致性。通過應(yīng)用NM-MRI，研究者們較為準(zhǔn)確的識(shí)別了PD患者SNc信號(hào)的衰減、面積和體積的減低，診斷具有較高的敏感度和特異度。然而，PIGD以及TD亞型患者SN內(nèi)NM的丟失情況還不是很清楚。到目前為止，還沒有報(bào)道利用NM-MRI評(píng)估PD運(yùn)動(dòng)亞型之間的差異。
　　研究目的:
　　應(yīng)用NM-MRI比較PD患者和對(duì)照組之間SNc信號(hào)衰減的差異，以及PD運(yùn)動(dòng)亞型之間SNc信號(hào)衰減

9、的差異，從而進(jìn)一步闡明是否能夠通過NM-MRI研究的SN變性的差異來對(duì)PD不同的運(yùn)動(dòng)亞型進(jìn)行鑒別。
　　研究方法:
　　門診收集符合英國(guó)腦庫(kù)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性PD患者31例。在患者關(guān)期（至少12小時(shí)未服用藥物）的狀態(tài)下通過改良的Hoehn-Yahr分期量表(Modified Hoehn and Yahr staging scale，H-Y)以及統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(Unified Parkinson's disease R

10、ating Scale，UPDRS)的運(yùn)動(dòng)部分（第Ⅲ部分）對(duì)患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)定。將PD患者分為PIGD組(n=14)和TD組(n=9)，同時(shí)收集20個(gè)年齡性別匹配的志愿者作為對(duì)照。通過3T的磁共振掃描器獲得所有患者的NM-MRI脈沖序列圖像、軸位T1以及T2序列圖像，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列圖像以及彌散加權(quán)成像(diffusion weighted

11、 images，DWI)序列圖像。其中的一位作者在顯示器上利用圓形光標(biāo)對(duì)感興趣區(qū)(regions of interest，ROIs)的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行手工測(cè)量，反復(fù)測(cè)量三遍取平均值。ROIs包括:雙側(cè)SNc以及小腦上腳(superior cerebellar peduncle，SCP)交叉，測(cè)量的層面位于下丘的下緣。SNc信號(hào)強(qiáng)度的對(duì)比率(contrast ratio，CR)通過以下公式計(jì)算:CR=(SSNc-SSCP)/SSCP，其中SS

12、Nc代表雙側(cè)SNc（包括SNc的外側(cè)部和內(nèi)側(cè)部）的信號(hào)強(qiáng)度的平均值，SSCP代表小腦上腳交叉信號(hào)強(qiáng)度的平均值。統(tǒng)計(jì)分析:首先應(yīng)用方差分析(Analysis of Variance，ANOVA)以及Bonferroni檢驗(yàn)分析PIGD組、TD組以及對(duì)照組三組之間CR、年齡以及性別是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。應(yīng)用t檢驗(yàn)來比較PIGD組與TD組之間CR、病程、H-Y分期以及UPDRS評(píng)分是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver ope

13、rating characteristic curve，ROC曲線）來計(jì)算NM-MRI鑒別PIGD與TD的敏感度與特異度;ROC曲線下面積(area under the ROC curve，AUC)＞0.7時(shí)，應(yīng)用約登指數(shù)確定臨界值。所有的分析α值為0.05。
　　研究結(jié)果:
　　1、PIGD組患者14例，其中女性8例(57.1％)，男性6例(42.9％)，平均年齡(59.8±8.4)歲，病程(3.3±1.7)年，H-Y分期

14、(2.2±0.3)，UPDRS（第Ⅲ部分）評(píng)分:(30.2±7.7)分;TD組患者9例，其中女性6例(66.7％)，男性3例(33.3％)，平均年齡(58.8±7.7)歲，病程(3.8±3.4)年，H-Y分期(2.1±0.4)，UPDRS（第Ⅲ部分）評(píng)分:(32.1±9.9)分;對(duì)照組20例，其中女性11例(55.0％)，男性9例(45.0％)。三組之間在性別、年齡方面沒有明顯差異（P分別為0.847，0.123），PIGD組與TD組之

15、間在病程、H-Y分期以及UPDRS（第Ⅲ部分）評(píng)分方面也沒有明顯差異（P分別為0.528，0.206，0.614）;
　　2、與對(duì)照組相比，PD患者SNc(包括臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的同側(cè)以及對(duì)側(cè)SNc)的信號(hào)強(qiáng)度明顯減低，以外側(cè)部更明顯。并且與對(duì)照組相比，PD患者SNc外側(cè)部（包括臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的同側(cè)以及對(duì)側(cè)SNc）信號(hào)強(qiáng)度CRs的平均值明顯減低;PD患者SNc內(nèi)側(cè)部（包括臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的同側(cè)以及對(duì)側(cè)SNc）信號(hào)強(qiáng)度CRs的

16、平均值也明顯減低。然而，與同側(cè)相比，PD患者臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的對(duì)側(cè)SNc（包括內(nèi)側(cè)部以及外側(cè)部）CRs的平均值僅顯示出有減低的趨勢(shì)，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（外側(cè)部:P=0.71;內(nèi)側(cè)部:P=0.75）;
　　3、與TD組患者相比，PIGD組患者的SNc的內(nèi)側(cè)部（包括臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的同側(cè)以及對(duì)側(cè)SNc）的CRs平均值明顯減低，尤其是臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體同側(cè)的SNc，而兩組患者SNc外側(cè)部(包括臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的同側(cè)以及對(duì)側(cè)SNc)的C

17、Rs值沒有表現(xiàn)出顯著差異;
　　4、臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的同側(cè)SNc的內(nèi)側(cè)部鑒別PIGD與TD亞型的準(zhǔn)確度為81％（敏感度71.4％，特異度77.8％），臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的對(duì)側(cè)SNc的內(nèi)側(cè)部鑒別兩種亞型的準(zhǔn)確度為77％（敏感度78.6％，特異度66.7％）。ROC曲線分析提示:臨床受累嚴(yán)重側(cè)肢體的同側(cè)SNc的內(nèi)側(cè)部與對(duì)側(cè)SNc的內(nèi)側(cè)部相比，在鑒別兩種亞型方面沒有明顯差別（P=0.72）。
　　研究結(jié)論:
　　與TD組相