抗磷脂抗體與缺血性腦卒中預(yù)后關(guān)系的隊(duì)列研究.pdf

1、【研究背景】：
　　腦卒中是我國(guó)成人致殘和致死的第一位原因且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。在我國(guó)，缺血性腦卒中占全部腦血管病的2/3，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的疾病負(fù)擔(dān)。更好地了解影響缺血性腦卒中預(yù)后的危險(xiǎn)因素必定可以促進(jìn)缺血性腦卒中預(yù)后的改善。根據(jù)既往的研究結(jié)果，既往卒中史、神經(jīng)功能缺損、糖尿病、高血壓、高血脂、心房纖顫、心肌梗死、心衰等均與缺血性腦卒中病后心血管事件、死亡和殘疾有關(guān)。盡管針對(duì)這些危險(xiǎn)因素所采取的措施一定程度上改善了缺血性腦

2、卒中的預(yù)后，但這些危險(xiǎn)因素只能部分的解釋缺血性腦卒中的不良結(jié)局。最近，有研究報(bào)道，抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies, aPLs）可以破壞血腦屏障，并和一些細(xì)胞因子透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性，加重缺血腦組織神經(jīng)損傷，此外，aPLs與血栓形成、血小板減少關(guān)系密切，aPLs可能與缺血性腦卒中不良預(yù)后有關(guān)。為了驗(yàn)證aPLs與缺血性腦卒中不良結(jié)局的關(guān)系，我們?cè)谝豁?xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，檢測(cè)了3013

3、例缺血性腦卒中患者急性期血清三種 aPLs，分析這些抗體與病后14天或出院和3個(gè)月內(nèi)心血管事件、死亡和殘疾的相關(guān)性。
　　【材料與方法】：
　　研究對(duì)象來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)在全國(guó)26家醫(yī)院納入了4071例（2038例降壓組，2033例對(duì)照組）發(fā)病48小時(shí)以內(nèi)的缺血性腦卒中患者，其中3013例患者檢測(cè)了aPLs并被納入為研究對(duì)象。研究對(duì)象的基線資料由各家合作醫(yī)院的經(jīng)培訓(xùn)并考察合格的神經(jīng)科醫(yī)生或護(hù)士運(yùn)用統(tǒng)一的方法和問(wèn)卷進(jìn)

4、行收集，基線資料包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、生活方式因素、疾病用藥史、體格檢查資料、影像學(xué)資料、卒中嚴(yán)重程度、住院期間治療措施和常規(guī)的血液學(xué)檢查資料。研究對(duì)象在用藥前，采集空腹靜脈血，凍存血清標(biāo)本。所有研究對(duì)象的aPLs均在蘇州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。共檢測(cè)了三種抗體：抗心磷脂抗體、抗β(2)糖蛋白-1抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體，任一抗體陽(yáng)性即診斷為aPLs陽(yáng)性。
　　本研究分別在病后14天或出院時(shí)和3個(gè)月時(shí)對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行連續(xù)的隨訪

5、觀察，記錄結(jié)局事件發(fā)生情況。主要研究結(jié)局為死亡和殘疾的復(fù)合結(jié)局，殘疾程度用 mRS評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)，死亡和殘疾復(fù)合結(jié)局定義為mRS≥3。次要研究結(jié)局為心血管事件，包括致死性和非致死性的再發(fā)卒中、心肌梗死、肺栓塞、心衰和外周血管病。此外，本研究在分析時(shí)還定義了總的復(fù)合結(jié)局，即心血管事件、死亡和殘疾的復(fù)合結(jié)局。
　　用 logistic回歸模型分析 aPLs與缺血性腦卒中不良結(jié)局的關(guān)系。在分析時(shí)，我們調(diào)整了年齡、性別、入院 NIHSS評(píng)分、

6、發(fā)病到入院時(shí)間、吸煙、飲酒、缺血性腦卒中亞型、高血壓史、高血脂史、糖尿病史和冠心病史，以排除這些因素對(duì) aPLs與缺血性腦卒中預(yù)后關(guān)系的影響。此外，用 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析方法，比較了aPLs陽(yáng)性組和 aPLs陰性組缺血性腦卒中病后3個(gè)月內(nèi)心血管事件和死亡復(fù)合結(jié)局的累積發(fā)病率，組間（隨訪時(shí)間-事件發(fā)生率）比較采用 Log-rank檢驗(yàn)。為了排除冠心病史、缺血性腦卒中亞型和抗凝治療對(duì)結(jié)果的潛在影響，我們還進(jìn)行了一系列的敏感性分析。

7、>　　【結(jié)果】：
　　在3013例缺血性腦卒中患者中，共檢測(cè)到693例 aPLs陽(yáng)性，aPLs陽(yáng)性率為23.00％。
　　在病后14天或住院期間發(fā)生死亡和殘疾復(fù)合結(jié)局1022例（33.92%）。期間次要研究結(jié)局發(fā)生率為死亡28例（0.93%）、心血管事件18例（0.60%）、心衰7例（0.23%）、肺栓塞9例（0.30%）、心肌梗死3例（0.10%）。研究對(duì)象病后14天或住院期間有1030例患者發(fā)生總的復(fù)合結(jié)局，發(fā)生率為34

8、.19%，死亡和心血管事件復(fù)合結(jié)局發(fā)生率為1.43%。無(wú)論調(diào)整前還是調(diào)整后，均未發(fā)現(xiàn) aPLs陽(yáng)性組與陰性組死亡和殘疾復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（所有 P>0.05），也未發(fā)現(xiàn)兩組病后14天或出院時(shí) mRS評(píng)分存在顯著差異（P=0.352）。調(diào)整前，aPLs陽(yáng)性組死亡（OR,95%CI:2.94,1.40-6.21）、死亡和心血管事件復(fù)合結(jié)局（OR,95%CI:2.45,1.33-4.52）、肺栓塞（OR,95%CI:4.10,1.1

9、0-15.29）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于aPLs陰性組，多因素調(diào)整后，aPLs陽(yáng)性組死亡和心血管事件復(fù)合結(jié)局以及肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加，分別是aPLs陰性組的2.15倍（P=0.024）和4.97倍（P=0.019）。敏感性分析結(jié)果顯示，在接受抗凝治療的缺血性腦卒中患者中，與 aPLs陰性組相比，aPLs陽(yáng)性組死亡和心血管事件復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了9倍（OR,95%CI:10.01,2.49-40.13）、肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍（OR,95

10、%CI:7.20,1.08-48.01），而在未接受抗凝治療的缺血性腦卒中患者中，aPLs陽(yáng)性組任何不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與 aPLs陰性組均無(wú)顯著差異（所有P>0.05）。
　　在病后3個(gè)月隨訪時(shí)有15例患者失訪，有2998例患者完成隨訪，隨訪率為99.5%。僅對(duì)完成隨訪的2998例缺血性腦卒中患者進(jìn)行分析，在病后3個(gè)月內(nèi)有751例發(fā)生死亡和殘疾的復(fù)合結(jié)局，發(fā)生率為25.04%；病后3個(gè)月內(nèi)次要研究結(jié)局發(fā)生情況為死亡83例（2.77%

11、）和心血管事件102例（3.40%）；心血管事件包括再發(fā)卒中54例（1.80%）、心衰35例（1.17%）、肺栓塞9例（0.33%）、心肌梗死5例（0.17%）。病后3個(gè)月內(nèi)死亡和心血管事件復(fù)合結(jié)局發(fā)生率為4.83%，總的復(fù)合結(jié)局發(fā)生率為25.94%。aPLs陽(yáng)性顯著增加了病后3個(gè)月時(shí)死亡和殘疾復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，多因素調(diào)整后，aPLs陽(yáng)性組死亡和殘疾復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是aPLs陰性組的1.28倍（P=0.035）。多因素調(diào)整后，未發(fā)現(xiàn) a

12、PLs陽(yáng)性組與陰性組心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是，進(jìn)一步分析不同心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，aPLs陽(yáng)性顯著增加了心衰和肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)是aPLs陰性組的4.44倍（P=0.028），而心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是aPLs陰性組的2.00倍（P=0.050）。此外，aPLs陽(yáng)性組病后3個(gè)月內(nèi)隨訪天數(shù)-死亡和心血管事件復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于 aPLs陰性組（Log-rank test, P=0.015）。敏感性分析結(jié)果顯示，在接受抗凝

13、治療的缺血性腦卒中患者中，與 aPLs陰性組相比，aPLs陽(yáng)性組病后3個(gè)月內(nèi)心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了3.62倍（OR,95%CI:4.62,1.26-16.96）、肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了6.19倍（OR,95%CI:7.19,1.08-47.96），而在未接受抗凝治療的缺血性腦卒中患者中，aPLs陽(yáng)性組任何不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與aPLs陰性組均無(wú)顯著差異（所有P>0.05）。
　　【結(jié)論】：
　　本研究結(jié)果顯示，與 aPLs陰性者相比，