2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:脆性Ⅹ綜合征(FragileⅩ syndrome,F(xiàn)ⅩS)是最常見的遺傳性智力障礙疾病,其特征性病理改變是腦神經(jīng)元上大量未成熟的樹突棘,但是缺乏有效的藥物治療。7,8-二羥基黃酮(7,8-Dihydroxyflavone,7,8-DHF)是最近發(fā)現(xiàn)的首個(gè)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的小分子模擬物,可以特異性激活BDNF的高親和力受體酪氨酸激酶B(TrkB)。本文重點(diǎn)研究7,8-DHF對(duì)FⅩS動(dòng)物模型Fmr1基因敲除小鼠(Fmr1

2、 KO)的認(rèn)知功能和樹突棘異常的改善作用,并深入分析了TrkB下游信號(hào)分子和突觸功能相關(guān)蛋白激活情況,以期為治療FⅩS提供新的候選藥物。
  方法:將64只雄性1月齡Fmr1 KO(FVB129 P2-Pde6b+Tyrc-ch-Fmr1 tml Cgr/J)和同齡野生型(WT)小鼠(FVB.129P2-Pde6bTyrc-ch/AntJ)隨機(jī)分入治療組(7,8-DHF-KO;7,8-DHF-WT)和溶媒對(duì)照組(vehicle-K

3、O; vehicle-WT),每組16只,治療組通過飲用水喂養(yǎng)7,8-DHF(5 mg/kg),溶媒組喂養(yǎng)不含7,8-DHF同濃度二甲基亞砜溶媒劑。四周后觀察小鼠行為學(xué)變化,確定7,8-DHF對(duì)Fmr1 KO小鼠恐懼記憶和空間記憶功能的影響;用高爾基染色法檢測7,8-DHF對(duì)小鼠海馬和杏仁核腦區(qū)神經(jīng)元樹突棘異常的矯正作用;再用Western blot檢測小鼠TrkB及其下游信號(hào)通路鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)和鈣-磷脂

4、依賴性蛋白激酶C(PKC)等分子的表達(dá)水平和磷酸化水平,以及調(diào)控樹突棘成熟和突觸可塑性的離子型谷氨酸受體α-氨基-3-羥基-5-甲基-異惡唑丙酸受體(AMPAR)GluA1-4亞基在突觸表面的表達(dá)情況,并探索其突觸改變與TrkB下游信號(hào)激活的關(guān)系。
  結(jié)果:⑴7,8-DHF治療4周后,明顯改善Fmr1 KO小鼠的恐懼和空間學(xué)習(xí)記憶;⑵7,8-DHF增加Fmr1 KO小鼠海馬和杏仁核錐體神經(jīng)元成熟樹突棘數(shù)量,矯正其形態(tài)異常;⑶7,

5、8-DHF增加突觸AMPA受體GluA1亞基的表達(dá),并減少GluA2亞基在突觸表面的表達(dá);⑷7,8-DHF增加Fmr1 KO小鼠突觸GluA1亞基羧基端Ser818和Ser813位點(diǎn)的磷酸化,并因此將GluA1亞基表達(dá)到突觸表面,但是增加GluA2亞基羧基端Ser880位點(diǎn)的磷酸化,并因此增加GluA2亞基從突觸表面脫落,GluA1和GluA2在突觸表面表達(dá)的增減與TrkB及其信號(hào)通路下游的CaMKⅡ和PKC等的激活有關(guān)。
  結(jié)

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