尼莫地平的晶型差異對(duì)大鼠灌胃后的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布影響.pdf

1、已有研究表明，多晶型藥物的晶型差異會(huì)影響其口服后的吸收和以血藥濃度為指標(biāo)的生物利用度。然而，需要分布于特定組織，或與組織中的特異受體結(jié)合后方能發(fā)揮藥理活性的藥物，其血液中藥物濃度的高低便不再與其臨床療效有直接關(guān)系。因此，在血藥濃度之外的更高層次考察多晶型藥物的晶型差異所引起的口服后體內(nèi)藥物指標(biāo)的變化，對(duì)于進(jìn)一步揭示多晶型藥物的晶型差異與其療效之間的關(guān)系，不僅具有一定的理論意義，而且對(duì)于多晶型藥物的劑型設(shè)計(jì)和臨床合理應(yīng)用也具有一定的實(shí)用價(jià)

2、值。
　　以尼群地平為內(nèi)標(biāo)，建立了HPLC法定量檢測(cè)血漿和組織中的尼莫地平；以健康大鼠及糖尿病大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，考察了兩種不同晶型尼莫地平的干粉經(jīng)大鼠口服后1h、3h及6h時(shí)血液及心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟各組織中的藥物濃度，以及此濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律；并以組織與血漿藥物濃度的比值(Kt/p)為指標(biāo)，評(píng)價(jià)糖尿病病理對(duì)H型和L型尼莫地平在大鼠體內(nèi)分布的影響。
　　兩種晶型尼莫地平分別經(jīng)健康大鼠口服后，1h時(shí)藥物濃度于心臟(H:

3、L=1.77)、肝臟(L:H=4.86)、脾臟(H:L=2.37)、腎臟(H:L=2.28)存在顯著性差異，與兩種晶型的吸收速率差異、首過效應(yīng)差異及血漿蛋白結(jié)合率差異有關(guān)；3h時(shí)藥物濃度于血漿(L:H=4)、心臟(L:H=2.05)、肝臟(L:H=4.31)存在顯著性差異，可能是兩種晶型的組織親和力差異所致；6h時(shí)藥物濃度于心臟(L:H=2.92)存在顯著性差異，與兩種晶型的體內(nèi)代謝速率差異相關(guān)。兩種晶型尼莫地平分別經(jīng)糖尿病大鼠口服后，

4、1h時(shí)藥物濃度于心臟(L:H=7.40)、肝臟(L:H=9.49)、脾臟(L:H=3.04)存在顯著性差異，原因是微血管通透性差導(dǎo)致 H晶型向各組織轉(zhuǎn)移困難；3h時(shí)藥物濃度于血漿(L:H=4.89)、心臟(L:H=5.73)、肝臟(L:H=80.30)、肺臟(L:H=14.14)存在顯著性差異，是兩種晶型的肝酶結(jié)合力及組織親和力不同所致；6h時(shí)藥物濃度于血漿(L:H=3.26)、心臟(L:H=4.35)、脾臟(L:H=4.02)存在顯著