兒童胚胎源性腦腫瘤遺傳易感性與臨床診治的相關性研究.pdf

1、背景：
　　胚胎源性腦腫瘤（embryonal brain tumors EBTs）是最常見、惡性程度最高的兒童腦腫瘤。盡管手術切除聯合全腦全脊髓放療、化療各種綜合治療方案已經大大提高了病兒的臨床預后，仍有超過三分之一的患兒直接死于此病。建立患者基因變異圖譜，實現早期風險評估和個體化的精準治療，對改善兒童胚胎源性腦腫瘤預后將具有重要的意義。
　　目的：
　　本次研究采用病例-對照研究的方法對漢族人群進行SNP基因分型檢

2、測，構建中國漢族兒童EBTs的遺傳變異圖譜；探索這些腫瘤遺傳多態(tài)位點基因型、單倍型與患者臨床預后的相關聯系，以其尋找出能夠早期預測兒童EBTs預后的潛在的生物學標記。
　　研究方法：
　　應用研究中心的兒童腦腫瘤標本庫篩選出89例胚胎源性腦腫瘤漢族患兒的DNA樣品，招募190名健康漢族成年人群作為對照組。采用候選基因分析法，并收集大量文獻和 SNP數據庫進行文本挖掘，選定與細胞內重要信號通路SHH，WNT，AKT和組蛋白修飾

3、等相關的22個基因上105個腫瘤遺傳易感位點。通過MassArray基因分析平臺對病例組和對照組進行105個多態(tài)性位點的基因分型分析。根據基因分型結果，應用基因型-表型關聯分析方法，探討了SNP基因型與兒童EBTs發(fā)生風險以及患者預后之間的相關性。
　　結果：
　　統計病例-對照分析發(fā)現AKT3,IRS2,PTCH1,EP300,PTEN等6個基因上11個多態(tài)性位點的等位基因頻率和基因型頻率均存在顯著的組間分布差異。單倍型分

4、析發(fā)現PTEN基因區(qū)域上5個多位點單倍型、AKT3基因區(qū)域1個多位點單倍型和IRS2基因區(qū)域2個多位點單倍型的頻率存在強顯著的組間分布差異。應用多因子降維分析方法在AKT信號通路，WNT信號通路和組蛋白修飾基因群內建立了多因子模型，從而預測兒童胚胎源性腦腫瘤發(fā)病風險。
　　根據腫瘤發(fā)展趨勢進行組內比較分析發(fā)現5個基因YAP1，PTCH1，CREBBP，AKT3，CTMMB1區(qū)域6個多態(tài)性位點的等位基因和基因型與兒童EBTs臨床預后

5、相關。單倍型分析發(fā)現PTCH1基因區(qū)域的5位點單倍型“GCCAA”和“GCTGA”具有不同的預測能力，分別預測患兒腫瘤易進展和病情相對穩(wěn)定?；颊吲R床預后生存曲線與SNP基因型相關分析發(fā)現rs20551的不同基因型攜帶患者具有明顯不同的臨床預后。
　　結論：
　　通過本實驗的研究首次描繪了漢族兒童EBTs人群中常見的“功能”基因種系變異信息圖譜，發(fā)現一系列與細胞信號通路關系密切的基因如IRS2，PTEN，AKT3，PTCH1其