狼瘡性腎炎小管間質(zhì)病變對預后影響及抗P-選擇素單抗的干預作用研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（system lupus erythematosus，SLE）是一種可累及全身各器官系統(tǒng)，以慢性炎癥為特征的自身免疫性疾病。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE最為常見和嚴重的臨床表現(xiàn)，部分患者可最終進展至終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）。近年來不少學者指出腎小管間質(zhì)病變（tubulointerstitial lesion，TIL）的嚴重程度是影響LN患者預后的

2、重要因素。研究表明免疫復合物在腎小管周圍毛細血管、基底膜及間質(zhì)沉積進而導致的炎性反應是LN腎損害，尤其腎小管間質(zhì)損傷發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)，而腎小管間質(zhì)缺氧性損傷是各種慢性腎臟病進展至ESRD的共同途徑。P-選擇素作為細胞粘附分子中選擇素家族成員之一，可介導白細胞與血小板、內(nèi)皮細胞的滾動及初始粘附聚集，是調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應等多種生物學過程的重要分子。本課題組前期工作發(fā)現(xiàn)P-選擇素在LN患者血漿及腎組織均高度表達，P-選擇素及其介導的樹突狀細

3、胞可在腎間質(zhì)浸潤聚集，可能參與啟動腎小管間質(zhì)炎性反應和缺血缺氧性損傷。本研究分為兩個部分：
　　第一部分：回顧性研究了2005年1月至2015年8月上海瑞金醫(yī)院腎臟科350例經(jīng)腎活檢確診的狼瘡性腎炎患者的臨床和病理資料，對腎小管間質(zhì)病變，包括腎間質(zhì)炎細胞浸潤、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化進行半定量評分，分析狼瘡性腎炎患者腎小管間質(zhì)病變情況，比較不同嚴重程度腎小管間質(zhì)病變患者的臨床、實驗室及病理特點，并探討影響狼瘡性腎炎患者預后的因素。結

4、果顯示350例LN患者中298例（85.14％）存在TIL，其中中重度病變73例（20.86%），腎間質(zhì)炎細胞浸潤、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化分別約81.71%、58.86%及60.29%。隨著TIL程度加重，LN患者病情亦逐漸加重，表現(xiàn)為患者血壓升高，腎功能減退，血尿酸水平、24h尿蛋白定量、腎小管性尿蛋白升高，血紅蛋白下降等，而LN的疾病活動指標如抗ds-DNA抗體及補體C3、C4水平未隨之改變。中重度TIL多見于IV型LN患者，其活動

5、性及慢性指數(shù)均較高，腎間質(zhì)炎細胞浸潤、小管萎縮及間質(zhì)纖維化之間相互影響，其中腎間質(zhì)炎細胞浸潤又與腎小球活動性病變，包括毛細血管內(nèi)增生、白細胞浸潤、核碎裂/壞死、細胞性新月體有關，而腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化與腎小球慢性病變，如纖維性新月體、腎小球硬化高度相關。但部分TIL可獨立于腎小球病變發(fā)生，有14.3%的LN患者存在中重度腎小管間質(zhì)病變而無或僅有輕度腎小球病變。Logistic回歸分析顯示，腎間質(zhì)炎細胞浸潤是狼瘡性腎炎患者發(fā)生基線腎功能

6、不全（OR=3.075；95%CI=2.112-4.479，P<0.001）及急性腎損傷（OR=2.954，95%CI，1.945-4.484；P<0.001）的危險因素。穩(wěn)定隨訪的251例LN患者平均隨訪49.35±28.36個月，12例患者死亡，19例患者達肌酐翻倍或進入ESRD，中重度TIL狼瘡患者較無或輕度病變者腎臟生存率降低，Cox多因素逐步回歸分析顯示男性（HR=3.272，95%CI=1.500-7.140，P=0.003

7、）、隨訪期間無緩解（HR=19.631，95%CI=9.346-41.236，P<0.001）和腎小管間質(zhì)慢性評分（HR=1.638，95%CI=1.328-2.021，P<0.001）是腎臟預后不良的獨立危險因素。因此，在臨床工作中，我們不僅要關注LN的腎小球病變情況，也要重視其小管間質(zhì)病變，全面分析患者的病情，制定積極、有效的治療方案，阻止病變的慢性化發(fā)展，改善患者預后。
　　第二部分：以雌性MRL/lpr自發(fā)性狼瘡性腎炎模型

8、小鼠為研究對象，擬在LN小鼠中觀察抗P選擇素單抗對腎臟損害，尤其是腎小管間質(zhì)損害的干預作用，初步探討LN腎臟病變的病理機制。我們發(fā)現(xiàn)MRL/lpr小鼠腎組織中P-選擇素廣泛表達，主要分布在腎小管間質(zhì)，給予抗P-選擇素單抗干預后，狼瘡小鼠腎組織P-選擇素表達下降，前期研究結果顯示單抗干預組狼瘡小鼠24h尿蛋白、尿白蛋白比肌酐比值（albumin to creatinine ratio，ACR）及血肌酐均顯著低于同周齡生理鹽水對照組，兩組間

9、血清抗ds-DNA抗體和C3水平無統(tǒng)計學差異。本研究進一步發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水對照組相比，單抗干預組小鼠腎間質(zhì)及小血管周圍炎細胞浸潤明顯減少，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化少見，腎小管間質(zhì)病變程度減輕。單抗干預組小鼠腎組織CD31標記的腎小管周圍毛細血管數(shù)目增加，腎小管上皮細胞HIF-1α的表達及腎組織NADPH氧化酶亞單位gp91phox和p22phox的表達均減少。血氧水平依賴的磁共振成像顯示，單抗干預后狼瘡小鼠腎臟皮、髓質(zhì)R2*值均較同周齡生