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文檔簡介
1、膿毒癥在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染和大手術(shù)病人中非常常見,治療困難,死亡率高。免疫抑制和繼發(fā)感染是目前膿毒癥患者主要死亡原因,其發(fā)生機(jī)制尚不清楚,缺乏有效治療措施。尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)是一種多功能分子,它是一種促炎細(xì)胞因子,同時具有酶活性,是NAD補救生物合成的限速酶,調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的能量代謝、分化與死亡等生命活動。已有研究顯示,NAMPT可促進(jìn)膿毒癥炎癥反應(yīng)和器官功能損害,但它在膿毒癥免疫抑制發(fā)生中的作用尚未見報道。
目的
2、:(1)探討NAMPT在膿毒癥免疫抑制發(fā)生中的作用;(2)了解NAMPT抑制劑FK866對膿毒癥小鼠死亡率和T細(xì)胞免疫反應(yīng)的影響。
方法:(1)建立CLP(盲腸結(jié)扎穿孔)膿毒癥模型。(2)實驗動物分組:A:實驗組:NAMPT抑制劑FK866治療組;B:對照組:CLP+FK866溶媒組;C:假手術(shù)組。(3)CLP小鼠生存率監(jiān)測:各組動物(n=13~15)在手術(shù)后觀察10天,記錄小鼠生存情況。(4)ELISA檢測各小鼠血清細(xì)胞因子
3、水平。(5)流式細(xì)胞術(shù)檢測小鼠CD4+T細(xì)胞增殖能力和凋亡。(6)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed-type hypersensitivity,DTH)在整體水平檢測小鼠T細(xì)胞功能。(7)免疫組織化學(xué)方法檢測小鼠脾臟及肝臟一氧化氮合成酶( iNOS)水平。(8)流式細(xì)胞術(shù)(FCM)檢測MDSC及Treg細(xì)胞比例。
結(jié)果:(1)NAMPT抑制劑 FK866可顯著提高嚴(yán)重膿毒癥小鼠鼠的生存率( p<0.05)。(2)同時,F(xiàn)K866
4、可顯著降低小鼠血循環(huán)中細(xì)菌數(shù)量,提示FK866可提高CLP小鼠對感染的抵抗力。(3)CLP后1d和3d,F(xiàn)K866治療組小鼠血清中細(xì)胞因子水平均較 CLP組為低。CLP后7d,F(xiàn)K866治療組小鼠血清TNF-α和TGF-β仍較CLP組低(p<0.05),但I(xiàn)FN-γ、IL-6、IL-10和 PGE2兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)。(4)FK866治療組 CLP小鼠 CD4+T細(xì)胞增殖較對照組(CLP+vehicle組)顯著增加(
5、p<0.05),凋亡則顯著減少(p<0.05)。(5)DTH實驗顯示,F(xiàn)K866治療組小鼠T細(xì)胞功能較對照組顯著提高(p<0.05)。(6)免疫組化檢測顯示,F(xiàn)K866治療組 CLP小鼠較對照組(CLP+vehicle組)肝臟和脾臟組織中 iNOS表達(dá)均顯著下調(diào)。(7)CLP后3d和7d,F(xiàn)K866治療組小鼠脾臟、骨髓和外周血中MDSC比例均較對照組(CLP+vehicle)顯著降低。但在CLP后1d,兩組差異無顯著意義(p>0.05)
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