IMA、H-FABP及和肽素評(píng)價(jià)急性冠脈綜合征患者冠脈病變程度的準(zhǔn)確性比較.pdf

1、研究背景：
　　急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，它是包括不穩(wěn)定型心絞痛，非 ST段抬高型心肌梗死和 ST段抬高型心肌梗死的一系列臨床病征。冠脈斑塊的炎癥是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，繼而誘發(fā)急性冠脈綜合征的主要因素，其間伴有炎癥細(xì)胞因子釋放，凝血系統(tǒng)激活和血栓形成，心肌細(xì)胞壞死及心室壓力的改變等?？焖俣鴾?zhǔn)確的診

2、斷急性冠脈綜合征可以在早期識(shí)別患者并及時(shí)給與干預(yù)措施，有助于降低不良事件的發(fā)生率。
　　目的：
　　通過(guò)檢測(cè)不同類(lèi)型急性冠脈綜合征患者血液中缺血修飾蛋白（Ischemia-modified proteins， IMA）、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（ Heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）及和肽素(Copeptin)等冠心病生物標(biāo)志物的濃度變化,并計(jì)算各組患者冠脈病變的 Gensi

3、ni評(píng)分,分析所測(cè)指標(biāo)與急性冠脈綜合征之間的關(guān)系,以明確上述標(biāo)志物對(duì)冠脈病變嚴(yán)重程度及其穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　資料與方法：
　　1、病例資料：選擇2013年2月至2014年7月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院住院的可疑急性冠脈綜合征病人220例為研究對(duì)象，根據(jù)臨床特點(diǎn)及病史分為非缺血性胸痛（non-ischemic chest pain,NICP）患者57例，急性冠脈綜合征（ Acute coronary syndrome， ACS）患

4、者163例，其中急性冠脈綜合征患者又分為不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina pectoris,UAP)患者82例，急性心肌梗死（ Acute myocardial infarction,AMI)患者81例。所有患者一周內(nèi)行冠狀動(dòng)脈造影，同時(shí)收集患者IMA、H-FABP、和肽素及相關(guān)血生化指標(biāo)等。
　　2、納入標(biāo)準(zhǔn)：所有行冠狀動(dòng)脈造影患者均符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》所列適應(yīng)癥。

5、入院后所有患者均行均行心臟彩超、胸部正位片、18導(dǎo)聯(lián)心電圖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等檢查，以排除心肌病、心臟瓣膜病、嚴(yán)重的心律失常、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心功能不全、出血性疾病、惡性腫瘤、急性和慢性感染性疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病者、3個(gè)月內(nèi)手術(shù)史及其他原因不能行冠狀動(dòng)脈造影者。所有患者均告知手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并簽定手術(shù)同意書(shū)。
　　3、研究對(duì)象的分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)
　　NICP組：患者伴有不明原因的胸部不適（胸痛、胸悶等），經(jīng)心

6、電圖、胸片、超聲心動(dòng)圖及其他常規(guī)檢查無(wú)異常，冠狀動(dòng)脈造影檢查見(jiàn)血管狹窄程度<50％，排除 CHD者，為正常者，設(shè)為對(duì)照組。
　　UAP組：初發(fā)心絞痛：病程在2個(gè)月內(nèi)的新發(fā)心絞痛，可表現(xiàn)為自發(fā)性發(fā)作與勞力性發(fā)作并存，從無(wú)心絞痛或有心絞痛病史但在近半年內(nèi)未發(fā)作心絞痛；惡化勞力性心絞痛：既往有心絞痛病史，近2個(gè)月內(nèi)心絞痛惡化加重，發(fā)作次數(shù)頻繁、時(shí)間延長(zhǎng)或痛閾降低(心絞痛分級(jí)至少增加1級(jí)或至少達(dá)到Ⅲ級(jí)，硝酸甘油緩解癥狀的作用減弱，病程在2

7、個(gè)月之內(nèi))；靜息性心絞痛：休息時(shí)發(fā)作心絞痛，并且持續(xù)20min以上，胸痛發(fā)作時(shí)有典型的 ST-T改變，但心肌損傷標(biāo)志物未升高。
　　AMI組：心肌標(biāo)志物的上升和/或下降（最好是 cTn），其中至少有1次值超過(guò)參考值上限的第99百分位數(shù)，且合并以下情況之一：1.缺血癥狀。2.新發(fā)的有意義的ST-T改變（ ST段抬高為 STEMI，無(wú) ST段抬高為 NSTEMI）或左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）。3.出現(xiàn)病理性 Q波。4.影像學(xué)證據(jù)提示新

8、發(fā)存活心肌的丟失或室壁運(yùn)動(dòng)的異常。
　　4、冠狀動(dòng)脈造影方法及冠狀動(dòng)脈病變程度的判斷
　　對(duì)所有患者入院后盡快行冠狀動(dòng)脈造影檢查，使用德國(guó)西門(mén)子公司 DSA對(duì)每一段血管進(jìn)行至少三個(gè)體位的投照，采用 Seldinger技術(shù)經(jīng)常規(guī)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈途徑完成，常規(guī)取左前斜30°、右前斜45°及頭腳軸位投影，并由兩位醫(yī)師根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影定量分析方法（quantitifying coronary angiography,QAC法）進(jìn)行分析

9、。冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ AHA）的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于病變狹窄程度<50%者，納入 NICP組；凡病變狹窄程度≥50%者放入 ACS組，累及左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠狀動(dòng)脈(RCA)，即記為單支病變，對(duì)于累及左主干(LM)病變者，記為左主干病變；患者累計(jì)病變支數(shù)之和為最終冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)。根據(jù) Gensini積分系統(tǒng)對(duì)每支血管病變程度進(jìn)行定量測(cè)定：此處為圖表
　　注：每處病變的計(jì)分=狹窄程度計(jì)分*病變部位

10、評(píng)分，每位患者的計(jì)分為所有病變計(jì)分的總和
　　5、患者一般情況的收集
　　詳細(xì)收集入選對(duì)象的臨床資料：年齡、性別、身高、體重、血壓、吸煙史、糖尿病、高血壓病及既往手術(shù)史等一般資料。
　　5.1、吸煙：煙齡≥5年，每日平均吸煙10支以上。長(zhǎng)期吸煙但戒煙短于半年者。
　　5.2、高血壓?。焊鶕?jù)2010年《中國(guó)高血壓防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[13]，有明確高血壓病史，正在服用降壓藥或未用藥，安靜狀態(tài)下測(cè)三次非同日坐位右上臂肱動(dòng)脈

11、血壓，收縮壓（SBP）≥140和/或舒張壓（DBP）≥90mmHg。
　　5.3、糖尿病：根據(jù)2005年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]或已有糖尿病病史或正在服用降糖藥。多尿、煩渴多飲和難以解釋的體重下降等糖尿病癥狀加任意時(shí)間血漿葡萄糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)或FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT2hPG≥11.1m

12、mol/L(200mg/dl)。需重復(fù)一次確認(rèn)，才能確立診斷。
　　5.4、心力衰竭：根據(jù)2014《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[15]標(biāo)準(zhǔn)，有心衰的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（BNP升高），心臟彩超示 LVEF≤50%。
　　6、實(shí)驗(yàn)指標(biāo)測(cè)定
　　IMA和H-FABP的檢測(cè)應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)其血漿中濃度。嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)步驟操作。流式細(xì)胞檢測(cè)原理為:兩種大小不同的珠子分別包被不同的特異抗體,與樣本孵育后,樣本中被檢測(cè)物

13、質(zhì)便與特異抗體結(jié)合。然后加入第二個(gè)抗體,該抗體以共扼形式與生物素結(jié)合,同時(shí)再與被檢測(cè)物質(zhì)結(jié)合。最后加入結(jié)合有熒光素 PE的鏈霉抗生物素蛋白,后者與先前已經(jīng)加入的生物素結(jié)合,釋放出熒光信號(hào),因此,根據(jù)珠子大小和熒光強(qiáng)度可將被檢測(cè)物質(zhì)區(qū)分出來(lái),熒光強(qiáng)度越強(qiáng),表明該物質(zhì)含量越高。
　　和肽素的檢測(cè)依照和肽素ELISA試劑盒使用說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作執(zhí)行。7、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　采用 SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有計(jì)量資料均行正態(tài)性檢驗(yàn)，

14、符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示。計(jì)量資料兩組之間比較采用 t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩間比較采用LSD法。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1、各組臨床資料比較
　　NICP組、UAP組、AMI組各組在年齡、性別、吸煙史、冠心病家族史等方面無(wú)差別(P=NS)。高血壓病史、血糖異常病史在 ACS組高于 NICP組(p=0.003,

15、p=0.001),ACS兩組之間無(wú)差別(p=NS)。各組抽血前一周內(nèi)應(yīng)用β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類(lèi)藥物、他汀類(lèi)降脂藥、阿司匹林、氯吡格雷的比例各組間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=NS),但血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑應(yīng)用比例在 ACS組高于NICP組(P均<0.05)(見(jiàn)表1)。
　　2、檢測(cè)指標(biāo)在各組中的變化
　　各觀(guān)測(cè)指標(biāo)在不同ACS類(lèi)型及NICP中濃度變化（見(jiàn)表2）。IMA：急性冠脈綜合征患者血

16、漿 IMA水平高于非缺血性胸痛患者（ UAP：60.5±5.8ng/L,AMI：72.3±6.5ng/L vs NICP：57.4±11.1ng/L,p=0.048,p<0.001),其中AMI組明顯高于UAP組(p=0.027)。
　　H-FABP：急性冠脈綜合征患者血漿 H-FABP水平高于非缺血性胸痛患者(UAP：3.26±1.83ng/L,AMI：3.85±1.71ng/L vs NICP：1.7±1.56ng/L,p=0

17、.030,p<0.001),其中 AMI組明顯高于UAP組(p=0.029）。
　　和肽素：急性冠脈綜合征患者血漿 Copeptin水平高于非缺血性胸痛患者(UAP：2.71±0.49ng/L,AMI：2.31±0.54ng/L vs NICP：1.97±0.47ng/L,p=0.026,p<0.001),其中AMI組明顯高于UAP組(p=0.035)。
　　3、檢測(cè)指標(biāo)與Gensini評(píng)分之間的相關(guān)關(guān)系
　　將各生物

18、標(biāo)志物與 Gensini評(píng)分進(jìn)行直線(xiàn)相關(guān)分析,偏態(tài)分布者行自然對(duì)數(shù)變換。發(fā)現(xiàn) IMA(r=0.203,p=0.026)和 H-FABP(r=0.335,p<0.001)與 Gensini評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系(見(jiàn)圖7、圖8),和肽素與Gensini評(píng)分之間無(wú)相關(guān)關(guān)系。
　　4、各生物標(biāo)志物ROC曲線(xiàn)下面積診斷ACS的價(jià)值
　　以不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死作為檢驗(yàn)變量,得到各生物標(biāo)志物診斷 ACS的ROC曲線(xiàn)下面積分別為:IMA:

19、0.743(95%CI:0.610-0.819,p<0.001)； H-FABP:0.779(95%CI:0.692-0.866,P<0.001）；和肽素:0.675(95%Cl:0.560-0.775,p=0.003)（見(jiàn)圖9）
　　5、Logistic回歸分析計(jì)算各變量對(duì)ACS的診斷價(jià)值
　　單因素二元 Logistic回歸分析顯示 IMA、H-FABP、Copeptin對(duì)預(yù)測(cè) ACS均有一定意義(見(jiàn)表6)。將所有檢驗(yàn)指

20、標(biāo)以條件方式代入方程進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,顯示IMA、H-FABP對(duì)ACS有預(yù)測(cè)價(jià)值,0R分別為1.014(95%CI:1.001-1.016,P<0.01)和1.655(95%CI:1.274-2.130,P<0.01)（見(jiàn)表4）。
　　以對(duì)照組上四分位數(shù)值為界值(Cutoff值)時(shí),各觀(guān)測(cè)指標(biāo)對(duì) ACS診斷都有一定價(jià)值(見(jiàn)表5),其中以Copeptin的價(jià)值最大。若以3種標(biāo)志物任何2種超過(guò)正常上四分位數(shù)為陽(yáng)性,診

21、斷價(jià)值并不增加，其診斷冠心病的0R值是3.201,敏感度58.9%,特異度69.0%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值83.50%,陰性預(yù)測(cè)值38.7%。
　　6、隨訪(fǎng)結(jié)果：
　　220例患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中共發(fā)生30例心血管事件,其中死亡10例,再梗死3例,發(fā)生心力衰竭5例,其余均為再發(fā)心絞痛入院患者。在性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、高脂血癥史以及入院時(shí)血糖水平、血壓水平、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及所檢測(cè)的各生

22、物標(biāo)記物等因素中,僅發(fā)現(xiàn)年齡和不完全血運(yùn)重建是心血管事件的危險(xiǎn)因素,年齡0R值為1.146(95%CI:1.001-1.475,p=0.050),不完全血運(yùn)重建的OR值是1.488(95%CI:1.116-2.252,p=0.005)。
　　結(jié)論：
　　1、血漿IMA、H-FABP及和肽素在ACS患者升高，表明上述生物標(biāo)志物可以反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者不穩(wěn)定性斑塊的存在。其中，H-FABP對(duì)診斷冠脈病變價(jià)值最大，具有