咖啡酸酯類化合物的Heck反應(yīng)制備方法研究及其抗菌、抗腫瘤活性測試.pdf

1、咖啡酸屬多羥基肉桂酸類。已知的多種咖啡酸酯分子，如咖啡酸苯乙酯（CAPE），是一種天然產(chǎn)物，具有抗氧化、抗炎癥、抗腫瘤、抗菌、降血糖、免疫調(diào)節(jié)等藥理學(xué)活性，它們作為藥品、保健品以及食品等，展示了巨大的應(yīng)用潛力。合成咖啡酸酯的方法較多，有酰鹵法、烷基化法、催化酯化法、縮合法、Wittig反應(yīng)法、Knoevenagel縮合法，但大多存在實用性或通用性低的缺點(diǎn)。
　　本文著重研究了以商業(yè)易得的原料通過 Heck反應(yīng)制備咖啡酸酯的新方法。

2、我們首先通過碘苯與丙烯酸酯的Heck反應(yīng)在優(yōu)選條件下成功地構(gòu)建了肉桂酸酯結(jié)構(gòu)?？紤]到部分咖啡酸酯類分子中的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)對鈀的毒化作用，我們對其酚羥基實施保護(hù)，以實現(xiàn)該部分的咖啡酸酯類分子的合成。通過對保護(hù)基、優(yōu)化 Heck反應(yīng)條件等的研究，最終選擇以4-溴兒茶酚和丙烯酸酯為原料，通過三步反應(yīng)（鄰二酚羥基的保護(hù)、Heck偶聯(lián)和脫保護(hù)）合成咖啡酸酯類化合物。其中最佳Heck反應(yīng)條件為：混合溶劑 Toluene/DMF（4:1 v/v），醋酸

3、鈀(0.05 eq.)，Ph3P（15％），三乙胺(2 eq.)，90oC，24 h.
　　本論文設(shè)計合成了具有代表性的咖啡酸苯乙酯衍生物和類似物，共三個系列33個目標(biāo)化合物。所有新化合物均通過 HPLC、IR、NMR、HRMS分析方法進(jìn)行了純度和結(jié)構(gòu)鑒定。與傳統(tǒng)的方法相比，本論文所獲得的合成條件具有較強(qiáng)的通用性，原料商業(yè)易得，操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，有望實現(xiàn)對咖啡酸苯乙酯衍生物和類似物的工業(yè)化生產(chǎn)。
　　本論文還考察了所合成咖啡酸

4、酯衍生物的體外抗菌、抗腫瘤活性以及構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)：
　　1、咖啡酸酯類化合物中的鄰二酚羥基是該類化合物抗菌和抗腫瘤活性的必需基團(tuán)；
　　2、CAPE衍生物對于革蘭氏陽性菌敏感性高于革蘭氏陰性菌；
　　3、在 CAPE苯乙醇的苯環(huán)上有不同取代基的衍生物對三株腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出一定的活性選擇。當(dāng)苯環(huán)鄰位有 Cl、OCH3、CH3取代，或間位有OCH3、CH3取代，或?qū)ξ挥蠧l、NO2取代時，化合物有較好的抗腫瘤活性，優(yōu)于CAP