BRCA1-2突變與中國漢族女性乳腺癌發(fā)病關(guān)系及中外顯性遺傳多態(tài)性與其關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)碩士學(xué)位論文BRCAl／2突變與中國漢族女性乳腺癌發(fā)病關(guān)系及中外顯性遺傳多態(tài)性與其關(guān)聯(lián)性研究TheStudyofBRCAl／2MutationsinChineseHanWomenandtheAssociationsbetweenModeratePenetrantSusceptibilityGenesPolymorphismsandtheDisease課題來源：國家自然科學(xué)基金(81302327，81401755)學(xué)

2、位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院朱安娜李明教授免疫學(xué)學(xué)術(shù)型碩士生物技術(shù)學(xué)院答辯委員會(huì)主席朱家勇教授答辯委員會(huì)委員何慶瑜教授于婷副研究員羅樹紅教授黃杰教授吳英松教授2015年5月30日廣州摘要約15％的乳腺癌病人有家族史。病人及其家屬獲得遺傳缺陷的可能性更大，其發(fā)病年齡可能更早。乳腺癌發(fā)生發(fā)展是多基因多階段協(xié)同作用的結(jié)果，從致癌物質(zhì)發(fā)揮作用到腫瘤的形成過程中涉及多種外顯性不同的易感基因的異?；顒?dòng)。乳腺癌易感基因可分為高外顯

3、性突變、中外顯性易感基因和低外顯性易感基因。與乳腺癌相關(guān)的高外顯性基因主要是BRCAl和BRCA2，其次還有TP53、PTEN、CDHl、STKll。BRCAl／2突變以常染色顯性方式遺傳，但在細(xì)胞水平以隱性方式作為抑癌基因維持雙鏈DNA的穩(wěn)定。BRCAl／2女性攜帶者患病風(fēng)險(xiǎn)是45—87％。男性BRCAl突變攜帶者患病風(fēng)險(xiǎn)增加，但比BRCA2攜帶者患病風(fēng)險(xiǎn)低。其它女性癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。BRCAl突變攜帶者患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)是4560％

4、，BRCA2攜帶者的患病風(fēng)險(xiǎn)是11—35％。一些發(fā)達(dá)國家已經(jīng)開展了對(duì)于適當(dāng)選擇的病人進(jìn)行這些基因的遺傳咨詢和遺傳檢測，并對(duì)突變攜帶者給予早期篩查與預(yù)防干預(yù)措施。BRCAl／2可以解釋15％的家族性乳腺癌，聯(lián)合其他高外顯性基因可以解釋25％的家族性乳腺癌。關(guān)聯(lián)分析未能發(fā)現(xiàn)其他高外顯性乳腺癌易感基因，提示發(fā)展新的尋找乳腺癌易感基因的方法。許多研究將焦點(diǎn)放在那些細(xì)胞功能明確、可能會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的基因。研究發(fā)現(xiàn)許多與BRCAl／2或通路相互作

5、用的DNA修復(fù)基因，CHEK2、BRIPl、ATM、PALB2等2倍增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。RAD51是同源重組中的重要基因。RAD51多態(tài)性中研究最為廣泛的兩個(gè)SNPs位點(diǎn)是Rsl801320(G135C)和rsl801321(G172T)。這兩個(gè)位點(diǎn)均位于5UTR區(qū)，可能與功能相關(guān)。這兩個(gè)位點(diǎn)會(huì)影響mRNA的穩(wěn)定性和翻譯的效率，影響多肽序列，改變RAD51蛋白的功能，進(jìn)而一定程度地影響同源修復(fù)。中外顯性易感基因的突變對(duì)遺傳性乳腺癌的貢獻(xiàn)