旁分泌的Wingless和UPD-JAK-STAT信號通路控制果蠅中腸干細胞的自我更新.pdf

1、在成體果蠅中腸，多能的腸道干細胞（intestinal stem cell，ISC）通過持續(xù)的自我更新和產生能分化為腸上皮細胞（enterocyte，EC）或者腸內分泌細胞（enteroendocrine，ee）的子細胞來維持腸道系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[1-2]。ISC散在分布在由細胞外基質（extracellular matrix）組成的基底膜（basement membrane）上，沒有和明顯可見的特定細胞組成的niche相連。已經知道Notc

2、h信號通路的活性對于ISC的分化是必需的，Notch激活還促進成腸細胞（enteroblast，EB）向Ec的分化[3]。但是ISC自我更新的分子機制和維持ISC干性的niche尚不清楚。本實驗結果表明經典的Wnt和JAK/STAT。信號通路共同控制ISC的自我更新。Wnt信號通路的配體Wingless（Wg）特異的在包裹腸道的肌肉細胞里表達，Wg從肌肉細胞中分泌出來，穿過基底膜到達ISC，激活ISC里經典的Wnt信號通路來調節(jié)ISC的

3、自我更新。Wg功能缺失導致ISC增殖變慢并通過分化丟失。譜系標記分析顯示Wg信號通路主要組分Frizzled、Dishevelled和Armadillo以細胞自主性的方式起作用，對ISC的自我更新是必需的。Wg信號通路過度激活產生更多的類似ISC的細胞和EB細胞。遺傳學上位（epistasis）分析結果暗示Notch在Wg信號通路的下游起作用，促進ISC及子細胞的分化。Wg和Notch信號通路互相拮抗控制ISC自我更新和分化的平衡。此外

4、，我們還發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通路的配體Upd也特異的在肌肉細胞里表達，并且對ISC的維持是必需的。Upd作為另一個旁分泌信號，在ISC里激活經典的JAK/STAT信號級聯(lián)反應，來調節(jié)ISC的自我更新和分化。JAK/STAT信號通路下游組分的功能缺失導致。ISC靜止并通過分化丟失，JAK信號通路的過度激活產生更多的類似ISC的細胞和EB細胞。同時阻斷或激活JAK/STAT和Wg信號通路分別導致更強的ISC丟失或者ISC聚集的表型，表明

5、這兩個信號通路平行并協(xié)同起作用。此外，JAK/STAT信號通路的缺失阻斷EB分化，而且降低JAK通路的活性優(yōu)先抑制ee細胞的分化。相反，JAK過度激活產生額外的分化細胞，尤其是ee細胞。JAK/STAT和Notch信號通路的上位分析表明Notch在JAK/STAT通路的下游調控ISC自我更新，JAK/STAT和Notch信號通路相拮抗的活性控制EC和ee細胞的平衡。本實驗表明中腸周圍包裹的肌肉細胞作為ISC的微環(huán)境（niche），通過產