jak_stat信號通路的最新研究進(jìn)展

1、—抑制劑專家抑制劑專家JAKTAT信號通路的最新研究進(jìn)展一、一、JAKSTAT綜述綜述JAK(Januskinase)屬于蛋白酪氨酸激酶(PTK)中的一種，可以介導(dǎo)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后的信號蛋白分子級聯(lián)活化反應(yīng)。細(xì)胞因子、生長因子等與其相應(yīng)受體結(jié)合后激活JAK，進(jìn)而激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子STAT。JAKSTAT信號通路是與細(xì)胞生長、增殖和分化關(guān)系十分密切的一條細(xì)胞信號通路，近年來發(fā)展迅速。本文就其組成結(jié)構(gòu)，功能機(jī)制以及相關(guān)疾病和抑

2、制劑做一個總結(jié)。二、二、組成與結(jié)構(gòu)組成與結(jié)構(gòu)此信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。JAK(Januskinase)是一種蛋白酪氨酸激酶，迄今為止。共發(fā)現(xiàn)有4個家族成員，即JAK1，JAK2，JAK3和JAK4，整個分子可分為7個結(jié)構(gòu)域:(1)JH1，位于梭基末端，具有激酶催化功能。其中有高度保守的八殘基特征性序列FWF。(2)JH2，與激酶功能相關(guān)，但不具有直接的催

3、化活。(3)JH3一JH7，功能不明確，可能與細(xì)胞因子受體的結(jié)合有關(guān)。JAK1，JAK2，Jyk2廣泛分布于多種組織細(xì)胞，而JAK3僅見于白細(xì)胞中。STATs是JAKS的直接底物，能將信號直接傳遞到核內(nèi)，調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)。共包括6個家族成員，即STAT16。STAT蛋白長約800個氨基酸，分子量8997kDa，其編碼基因在染色體上緊密連鎖。—抑制劑專家抑制劑專家調(diào)控機(jī)制尚不十分清楚一種可能的機(jī)制是通過酪氨酸PTP酶的作用使JAK失活而

4、發(fā)揮作用。如SHP一1，該分子特異性地作用于血紅蛋白受體而抑制配體刺激的酪氨酸磷酸化，并引起JAK2的去磷酸化。也有報道認(rèn)為是先由TGF一p活化蛋白酪氨酸H1P酶。盡管對JAKSTAT信號傳導(dǎo)途徑主要集中于負(fù)調(diào)控，但細(xì)胞因子級聯(lián)在JAKSTAT調(diào)控中起正向調(diào)節(jié)作用。報道顯示，低閡值水平的I型IFNs(IFN司田正向調(diào)節(jié)IFNy信號級聯(lián)，其主要通過低閡值濃度的IFN司俘級聯(lián)，導(dǎo)致IFNaRl和IFNyR2的相互作用加強(qiáng)，并且增加STAT1

5、蛋白的酪氨酸磷酸化。IFNy及IFN基因誘導(dǎo)(ISG15)都能夠加強(qiáng)JAKSTAT通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAKSTAT在免疫調(diào)控中的作用：隨著Jak激酶和STAT蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的不斷闡明，JakSTAT信號途徑的作用模式已基本清楚:細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的Jak激酶相互接近并通過交互的Tyr磷酸化作用而活化活化的Jak激酶催化受體本身的Tyr殘基磷酸化并形成相應(yīng)的STAT分子與受體復(fù)合物結(jié)合的停泊位點(diǎn)”

6、，使STAT得以通過其SH2結(jié)構(gòu)域與受體上的磷酸Tyr殘基結(jié)合并在Jak激酶的作用下實(shí)現(xiàn)其C端Tyr殘基的磷酸化。兩個磷酸化的STAT分子利用SH2結(jié)構(gòu)域的Arg與磷酸Tyr之間的作用形成同異二聚體并離開受體進(jìn)入細(xì)胞核，與目的基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，有些可能再經(jīng)過某種修飾作用(如Ser的磷酸化)而激活相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。JAKSTAT介導(dǎo)的生理過程：Souzao等(2009)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，登革病毒(denguevirus)通過激活fAK

7、STAT信號通路感染埃及伊蚊(lledesaegypti)，用RNAi沉默fAK激酶后和PIAS后，蚊子對登革病毒的抵抗力升高。用RNAi沉默巴西瘧疾帶菌昆蟲瘧蚊STAT和PIAS可以增加中腸的卵巢數(shù)目，表示JAKSTAT可能參與中間宿主對病原的抗感染作用(Bahia等，2011)。研究結(jié)果顯示，JAKSTAT通路異常持續(xù)激活與遺傳學(xué)異常及病毒感染引起的白血病細(xì)胞的增殖異常、凋亡受阻及分化障礙密切相關(guān)，在白血病的病理機(jī)制中起著重要作用。