抗腫瘤藥物CG007的體內(nèi)藥物分析方法建立及藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、抗腫瘤藥物CG007是目前非常熱門的一種PARP-1抑制劑。經(jīng)體外和藥效學(xué)研究可知,CG007具有一定的抗腫瘤效果,可以延長荷瘤動(dòng)物的生存期。其作用機(jī)制主要是腫瘤細(xì)胞中PARP-1含量較正常細(xì)胞中高,可以通過PARP-1抑制劑來降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA的修復(fù)功能,增強(qiáng)癌細(xì)胞對DNA損害因子的敏感度,從而提高化療和放療的效果。本文的研究目標(biāo)是建立抗腫瘤藥物CG007的體內(nèi)藥物分析方法,以及藥物在小鼠體內(nèi)的吸收及組織分布的研究,為后續(xù)的進(jìn)一步研

2、究提供參考數(shù)據(jù)。研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
　　 ⑴建立抗腫瘤藥物CG007的HPLC含量測定方法。色譜柱采用Krosmail-C18柱,流動(dòng)相為甲醇:水(0.1％三氟乙酸)=60:40,流速=1.0ml/min,檢測波長:276nm。
　　 ⑵建立生物樣品中的CG007測定方法。預(yù)處理方法采用甲醇作為血漿的蛋白沉淀和提取劑,酸化甲醇作為組織的蛋白沉淀劑和提取劑,效果良好,回收率在95.33%-110.96%范圍內(nèi),日內(nèi)RSD

3、＜5.92%,日間RSD＜6.59%,內(nèi)源性物質(zhì)沒有干擾生物樣品中抗腫瘤藥物CG007的測定。色譜條件與CG007含量測定方法一致。
　　 ⑶研究抗腫瘤藥物CG007在ICR小鼠體內(nèi)吸收動(dòng)力學(xué)和組織分布?？鼓[瘤藥物吸收動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中給藥方式采用靜脈注射和灌胃兩種,小鼠靜脈給藥10,20,30mg·kg-1后,分布半衰期t1/2α/h分別是0.031±0.002,0.163±0.021,0.079±0.003,消除半衰期t1/2β/

4、h分別是0.498±0.015,1.950±0.543,3.027±1.032,時(shí)間-濃度下曲線面積AUC(0-∞)/ng·ml-1·h-1分別6003.394±678.432,13651.617±2830.345,21928.17±4213.246;小鼠灌胃給藥10,20,30 mg·kg-1后,分布半衰期t1/2α/h分別是1.126±0.298,1.279±0.135,2.075±0.458,消除半衰期t1/2β/h分別是1.12

5、8±0.056,1.283±0.034,3.873±1.232,時(shí)間-濃度下曲線面積AUC(0-∞)/ng·ml-1·h-1分別是132.049±560.322,6860.27±239.065,16128.6927±4309.453?？鼓[瘤藥物CG007吸收動(dòng)力學(xué)符合二室模型,基本呈藥劑依賴關(guān)系,消除過程呈非線性動(dòng)力學(xué),隨著濃度的增大呈現(xiàn)飽和消除過程?？鼓[瘤藥物CG007在給藥濃度為10mg·kg-1條件下的絕對生物利用度為52.17%