慢性乙型肝炎患者抗病毒治療中血清HBsAg、HBeAg變化特點(diǎn)及其在療效預(yù)測(cè)中的作用.pdf

1、目的:當(dāng)前以干擾素和核苷（酸）類似物為主的抗病毒治療是慢性乙型肝炎（CHB）治療的關(guān)鍵，雖然取得了一定成效，但由于受病毒、宿主及藥物等諸多因素的影響，臨床療效不甚滿意，尋找恰當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行個(gè)體化治療尤為重要。本研究旨在通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察不同慢性乙型肝炎患者應(yīng)用不同抗病毒治療藥物過(guò)程中血清HBsAg、 HBeAg的水平變化，為優(yōu)化治療提供依據(jù)。
　　方法:研究對(duì)象為2013年2月至2015年2月于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院、保定市傳染病醫(yī)

2、院、石家莊市第五醫(yī)院門診及住院的CHB患者213例，其中包括HBeAg陽(yáng)性CHB患者109例，HBeAg陰性CHB患者104例。88例患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a180μg（上海羅氏制藥有限公司）1/周或聚乙二醇干擾素α-2b1.5μg/kg（體重）（美國(guó)先靈葆雅公司）1/周，皮下注射，125例患者應(yīng)用恩替卡韋（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司或中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5mg1/日，口服，隨訪觀察48周。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光微粒法檢測(cè)血

3、清HBsAg、HBeAg滴度，同時(shí)檢測(cè)患者肝功能、腎功能和HBV DNA載量。根據(jù)臨床用藥及血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分為4組，HBeAg陽(yáng)性CHB患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)治療組45例，應(yīng)用恩替卡韋(ETV)治療組64例，HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用PEG-IFN治療組43例，應(yīng)用ETV治療組61例。根據(jù)48周應(yīng)答情況分為完全應(yīng)答組(CR(+);HBeAg陽(yáng)性CHB患者:血清HBVDNA降至不可檢測(cè)（低于500copies/ml，PCR

4、法），血清HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清ALT復(fù)常;HBeAg陰性CHB患者:血清HBVDNA降至不可檢測(cè)（低于500copies/ml，PCR法），血清ALT復(fù)常），未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者為非完全應(yīng)答組（CR（-））。比較不同治療組、不同應(yīng)答組治療過(guò)程中的血清HBsAg、HBeAg的變化趨勢(shì)，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果:
　　1、患者基線特征比較
　　HBeAg陽(yáng)性CHB患者應(yīng)用PEG-IF

5、N與應(yīng)用ETV治療組比較年齡、性別、是否垂直傳播、血清ALT水平、HBVDNA載量、HBsAg、 HBeAg水平均無(wú)顯著差異(P＞0.05)，HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用PEG-IFN與應(yīng)用ETV治療組比較年齡、性別、是否垂直傳播、血清ALT水平、HBVDNA載量、HBsAg水平亦無(wú)差異(P＞0.05)。分別應(yīng)用兩種藥物治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者與HBeAg陰性CHB患者兩組比較年齡、血清ALT、HBVDNA載量、HBsAg差異顯著

6、(P＜0.05)，其中HBeAg陰性CHB患者年齡均大于HBeAg陽(yáng)性CHB患者，血清ALT、HBsAg、HBVDNA水平均明顯小于HBeAg陽(yáng)性CHB患者。
　　2、不同組別各觀察點(diǎn)HBsAg、HBeAg水平變化比較
　　縱向比較4組治療前后血清HBsAg、 HBeAg水平均呈下降趨勢(shì)，HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用ETV治療組，0w、12w、24w、48w治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0w(3.54±0.35) vs.12

7、w(3.47±0.31)P=0.273;0w(3.54±0.35) vs.24w(3.42±0.32) P=0.054;0w(3.54±0.35) vs.48w(3.42±0.34) P=0.064），其余3組各觀察點(diǎn)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　HBeAg陽(yáng)性CHB患者應(yīng)用PEG-IFN與應(yīng)用ETV兩治療組比較，各觀察點(diǎn)血清HBsAg較基線下降水平，12周(0.22(-0.5～1.24) vs.0.20(

8、-0.5～0.64) P=0.182)、24周(0.27(-0.25～1.63)vs.0.24(-0.71～0.81)P=0.353)、48周(0.35(-0.82～2.19) vs.0.31(-0.89～1.17) P=0.483)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;血清HBeAg較基線下降水平，12周(0.51(0.04～2.4)vs.0.63(-0.04～2.18) P=0.887)、24周(1.00(0.01～3.19) vs.1.09(-0.20

9、～3.26)P=0.820)、48周(1.33(-0.8～4.51)vs.1.52(-0.02～3.78)P=0.597)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用PEG-IFN組治療12周、24周、48周HBsAg較基線下降水平大于ETV組（P＜0.05）。
　　應(yīng)用PEG-IFN、ETV治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者與HBeAg陰性CHB患者比較，48周血清HBsAg較基線下降水平HBeAg陽(yáng)性患者均大于HBeAg陰性患

10、者（P＜0.05）。
　　3、血清HBsAg、HBeAg對(duì)抗病毒療效的預(yù)測(cè)
　　3.1 HBeAg陽(yáng)性CHB患者的療效預(yù)測(cè)
　　應(yīng)用PEG-IFN治療組，45例患者有9例發(fā)生完全病毒學(xué)應(yīng)答(CR，20％)。CR(+)組與CR(-)組比較患者年齡、性別、是否垂直傳播、基線ALT水平、HBVDNA、HBsAg、HBeAg水平均無(wú)顯著差別(P＞0.05)。12、24周HBsAg、HBeAg水平CR(+)組低于CR(-)組(P

11、＜0.05)，HBeAg較基線下降率CR(+）組高于CR(-)組(P＜0.05)。利用ROC曲線、Logistic回歸分析，得出12周時(shí)HBeAg＜100COI(OR=12.57，P=0.02，PPV=37.5％,PV=100％),24周HBeAg＜60COI(OR=16,P=0.01,PPV=40％,NPV=96％),HBVDNA＜3.01ogcopies/ml(OR=33.14,P=0.002,PPV=53.33％，NPV=96.6

12、7％)，HBVDNA下降大于3.5logcopies/ml(OR=6，P=0.03，PPV=40％，NPV=90％)對(duì)完全應(yīng)答有預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　應(yīng)用ETV治療組，64例患者有8例發(fā)生完全病毒學(xué)應(yīng)答(CR，12.5％)CR(+)組與CR(-)組比較年齡、性別、是否垂直傳播、基線血清ALT、HBsAg、 HBeAg、HBVDNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。HBsAg水平僅12周CR(+)組低于CR(-)組(P=0.041)，

13、24周無(wú)明顯差異(P=0.149);HBeAg水平12周、24周CR(+)組均低于CR(-)組，下降率CR(+)組高于CR(-)組(P＜0.05)。利用ROC曲線、Logistic回歸分析，24周HBeAg＜9COI(OR=45, P＜0.001, PPV=71.43％, NPV=94.74％),24周HBeAg較基線下降大于97.1％(OR=71.4，P＜0.001，PPV=58.33％，NPV=98.08％)、12周血清HBsAg＜

14、3100IU/ml(OR=6.99,P=0.02,PPV=36.36％，NPV=92.45％)對(duì)完全應(yīng)答有預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　3.2 HBeAg陰性CHB患者的療效預(yù)測(cè)
　　應(yīng)用PEG-IFN治療組，43例患者有30例發(fā)生完全病毒學(xué)應(yīng)答(CR，69.76％)。CR(+)組與CR(-)組比較患者年齡、性別、是否垂直傳播、基線血清ALT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線HBsAg CR(+)組(3.49±0.24)低于CR(-)組(vs.3

15、.69±0.180.028 P=0.028)、基線HBVDNA CR(+)組(4.95±1.13)低于CR(-)組(vs.6.39±0.83 P＜0.001)。HBsAg水平12周、24周CR(+)組均低于CR(-)組?；€HBsAg＜4700IU/ml(OR=5.25，P=0.02，PPV=84％, NPV=50％),12周HB sAg＜3700IU/ml(OR=27.5，P＜0.001,PPV=92.59％, NPV=68.75％)

16、,24周＜2400IU/ml(OR=15.12,P＜0.001,PPV=91.67％，NPV=57.89％)均是48周完全應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素，其中以12周HBsAg的臨界值預(yù)測(cè)價(jià)值更大(AUC=0.856)。
　　應(yīng)用ETV治療組，61例患者有55例發(fā)生完全病毒學(xué)應(yīng)答(CR，90.16％)。HBsAg水平CR(+)組與CR(-)組比較基線、12周、24周均無(wú)明顯差異(P＞0.05)，HBVDNA兩組比較各觀察點(diǎn)CR(+）組均低于CR(

17、-)組（P＜0.05）。24周HBVDNA＜3.51ogcopies/ml(OR=26.5，P＜0.001，PPV=96.36％，NPV=66.67％)是48周完全應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。
　　結(jié)論:
　　1、血清HBsAg、HBeAg在抗病毒治療過(guò)程中均呈下降趨勢(shì)，但是在HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者中下降較為緩慢。
　　2、完全應(yīng)答組與非完全應(yīng)答組相比，血清HBeAg下降較HBsAg下降更為明顯，可更好的預(yù)測(cè)48周完全應(yīng)答