天然產(chǎn)物鬼臼毒素的衍生合成和活性篩選.pdf

1、目的：天然產(chǎn)物提取物鬼臼毒素有顯著的抗腫瘤療效，以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物的合成上市藥物如依托泊苷、替尼泊苷、以及磷酸依托泊苷在臨床中成為一線抗腫瘤藥物，但是其自身的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、水溶性差等副反應(yīng)以及長期應(yīng)用出現(xiàn)的耐藥性問題成為其廣泛應(yīng)用的限制因素。因此針對以上問題，課題組以合成副作用毒性更低、抗多藥耐藥的高效抗腫瘤藥物為目的，合成新類型鬼臼毒素衍生物。
　　內(nèi)容：通過前期對鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)修飾我們發(fā)現(xiàn)，鬼臼毒素 C-4位連接氮

2、原子與呋喃環(huán)有較高的抗腫瘤活性，但是出現(xiàn)了動物體內(nèi)試驗代謝較快的問題，如何減緩體內(nèi)代謝成為課題組的一大問題，而能否替換呋喃環(huán)為其他雜環(huán)或者電子等排體為設(shè)計思路之一，另外由于前期所引入片段多為極性較小，且酸性物質(zhì)居多，符合多數(shù)合成案例，能否嘗試連接極性較大，且含堿性的基團成為本文的設(shè)計思路之一，克服鬼臼毒素耐藥性的問題也是需解決的重點問題，擬通過引入具有抗多藥耐藥上市藥物片段也是本論文采取的研究策略之一。
　　方法：課題組結(jié)合國內(nèi)外

3、相關(guān)文獻報道結(jié)合科室對已合成的衍生物進行構(gòu)效關(guān)系與藥理作用機制探究，以鬼臼毒素和4'-去甲表鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物設(shè)計合成了四個系列共36個全新化合物，其中A系列化合物利用縮合反應(yīng)及席夫堿反應(yīng)的方法合成了含吲哚環(huán)以及呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素衍生物；B系列化合物利用氨基酸保護、縮合反應(yīng)等合成了含噻吩環(huán)、噻唑環(huán)等五元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素衍生物，C系列化合物利用 CDI成脲反應(yīng)合成了含有苯胺、芐胺以及相關(guān)取代基的鬼臼毒素衍生物，D系列化合物利用酸酐法

4、等合成了含有鏈狀仲胺和環(huán)狀仲胺的脲類鬼臼毒素衍生物。用MTT比色法進行目標(biāo)化合物體外腫瘤細(xì)胞篩選，以臨床上治療小細(xì)胞肺癌的一線化療藥依托泊苷作為陽性對照，篩選出比陽性藥活性更好的藥物，作為下一階段體內(nèi)試驗的目標(biāo)化合物。
　　結(jié)果：總共設(shè)計合成了36個全新的鬼臼毒素衍生物，通過1H-NMR、13C-NMR、HR-ESI-MS對化合物進行表征，均未見文獻報道，通過體外腫瘤細(xì)胞藥理活性測試發(fā)現(xiàn)化合物A-4, A-7, B-2, C-1,

5、 C-2, C-4, D-4有更高的抑制腫瘤細(xì)胞生長的活性，具有進一步進行體內(nèi)抗腫瘤試驗的潛力，化合物B-7, B-9, C-7與依托泊苷有著相當(dāng)?shù)捏w外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，具有進一步進行細(xì)胞毒性測試的需要?；衔顰-3, A-7, C-3具有良好的水溶性和較高的活性且對耐藥的K562/A02細(xì)胞仍保持不錯的活性，具有進一步研究的前景。
　　結(jié)論：本文所合成的36個全新的鬼臼毒素衍生物，其中活性較好的有A-4, A-7, B-2,