抗腫瘤鬼臼毒素類衍生物的合成.pdf

1、腫瘤嚴重威脅著人類的健康和生命。目前，化學(xué)治療是目前臨床治療腫瘤的主要治療方法之一。腫瘤化療藥物的研究與開發(fā)已取得了很大的進展，腫瘤患者的生存期明顯延長，治愈率也顯著提高。然而，化療也存在許多問題，如毒性大，治療窗窄，尤其是越來越嚴重的腫瘤多藥耐藥性，后者(MDR)是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因，是腫瘤化療急需解決的一大難題。因此尋找高效、低毒、抗多藥耐藥的化療藥物仍然是當前抗腫瘤藥物的開發(fā)與研究領(lǐng)域的焦點。
　　鬼臼毒素是從小蘗科

2、鬼臼屬植物中提取分離得到的一種具有顯著細胞毒作用的天然活性成分。近年來，本課題組一直在從事鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)改造及其活性探究工作，并且合成了大量具有高活性的鬼臼毒素衍生物。隨著研究的深入，大批鬼臼毒素衍生物涌現(xiàn)出來。其中，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用。但它們同樣存在一些毒副作用。其衍生物TOP-53、NK-611、GL331和NPF已作為抗腫瘤新藥已陸續(xù)進入臨床研究。
　　目的:為了得到毒副作用小，

3、活性更好的抗腫瘤藥物，對鬼臼毒素進行結(jié)構(gòu)修飾，合成新的抗腫瘤鬼臼毒素衍生物。
　　方法:
　　1、以鬼臼毒素為原料合成鬼臼毒素類衍生物中間體。
　　10mmol鬼臼毒素溶于無水二氯甲烷，冰浴中攪拌。小心加入40mmolNaN3。10mlCF3COOH在30分鐘內(nèi)緩慢滴入。冰浴攪拌反應(yīng)1h后，將混合物在常溫下回流反應(yīng)4小時。用飽和碳酸氫鈉將PH值調(diào)至中性。無水硫酸鈉干燥。用1∶1的二氯甲烷-乙酸乙酯萃取，旋蒸濃縮，析出白

4、色固體:4β-疊氮-4-脫氧表鬼臼毒素(3.68g)。上述產(chǎn)物3.68g溶于50ml乙酸乙酯中，依次加入10％Pd/C(0.300g)，HCOONH4(2.62g)，加熱回流攪拌5h，反應(yīng)完全后過濾，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸，過柱，得到純化4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素。
　　10mmol去甲鬼臼毒素溶于無水二氯甲烷，冰浴中攪拌。小心加入40mmolNaN3。在30分鐘內(nèi)緩慢滴入10mlCF3COOH。冰浴攪拌反應(yīng)1h后

5、，將混合物在常溫下回流反應(yīng)4小時。用飽和碳酸氫鈉將PH值調(diào)至中性。無水硫酸鈉干燥。用1∶1的二氯甲烷-乙酸乙酯萃取，旋蒸濃縮，析出白色固體:4β-疊氮-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素(3.54g)。上述產(chǎn)物3.54g溶于50ml乙酸乙酯中，依次加入10％Pd/C(0.300g)，HCOONH4(2.62g)，加熱回流攪拌5h，反應(yīng)完全后過濾，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸，過柱，得到另外一種純化的中間體物質(zhì)4β-氨基-4'-去甲脫氧表鬼臼

6、毒素。
　　2、4β-亞胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　分別將2.4mmol醛類，2mmol4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素，1mL乙酸溶于5mL無水甲醇中，常溫攪拌反應(yīng)1-8h，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入大量的水，有沉淀物生成，抽濾，無水甲醇洗滌得到目標產(chǎn)物A。
　　3、4β-取代芐胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　把1mmol上述合成亞胺類化合物，溶于無水甲醇中，加NaBH4(0.15

7、g，4mmol)，冰浴下攪拌反應(yīng)3-5h，TLC檢測反應(yīng)完全，加入NaHCO3調(diào)PH至中性，加入大量的水，有沉淀物生成，抽濾，得到目標產(chǎn)物B。
　　4、4β-亞胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　分別將2.4mmol醛類，2mmol4β-氨基-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素，1mL乙酸溶于5mL無水甲醇中，常溫攪拌反應(yīng)1-8h，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入大量的水，有沉淀物生成，抽濾，無水甲醇洗滌得到目標產(chǎn)物

8、C。
　　5、4β-取代芐胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　把1mmol上述合成亞胺類化合物，溶于無水甲醇中，加NaBH4(0.15g，4mmol)，冰浴下攪拌反應(yīng)3-5h，TLC檢測反應(yīng)完全，加入NaHCO3調(diào)PH至中性，加入大量的水，有沉淀物生成，抽濾，得到目標產(chǎn)物D。
　　6、4β-酰胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　將1mmol酸類化合物，1.2mmolHOBT(0.1

9、39g)，1.2mmolEDCI(0.191 g)溶于15mL二氯甲烷中，冰浴攪拌，緩慢加入1mmol4β-氨基-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素，常溫攪拌6-10h。TLC檢測反應(yīng)基本完成。旋干，硅膠板上分離，純化，得到目標產(chǎn)物E。
　　7、4β-酰胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成
　　將1mmol酸類化合物，1.2mmolHOBT(0.139g)，1.2mmolEDCI(0.191g)溶于15mL二氯甲烷中，冰浴攪拌，緩慢加

10、入1mmol4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素，常溫攪拌6-10h。TLC檢測反應(yīng)基本完成。旋干，硅膠板上分離，純化，得到目標產(chǎn)物F。
　　結(jié)果:共合成了19種新的鬼臼毒素的衍生物，都做了氫譜和質(zhì)譜檢測。其中13種化合物的檢測數(shù)據(jù)與設(shè)計結(jié)構(gòu)相吻合。它們是4β-亞胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物2種，4β-亞胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物2種，4β-取代芐胺類-4-4'-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物1種，4β-酰胺類-4-4'-去甲