Ca2+誘導(dǎo)BK通道構(gòu)象變化分子機(jī)制的研究.pdf

1、BK通道，即大電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道(Large conductance，Ca2+-activated potassium channel)，其廣泛分布于生物體內(nèi)，具有重要的生理作用，功能異常會(huì)導(dǎo)致多種離子通道疾病的產(chǎn)生，通道功能實(shí)現(xiàn)依賴于Ca2+誘導(dǎo)的門(mén)控構(gòu)象變化。BK通道生理功能受多種小分子配體的調(diào)控，其中胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)的調(diào)控尤為重要。電生理實(shí)驗(yàn)和晶體結(jié)構(gòu)表明胞內(nèi)Ca2+通過(guò)與BK通道相結(jié)合，誘導(dǎo)BK通道Gating Ring

2、構(gòu)象發(fā)生變化，進(jìn)而促使BK通道門(mén)控開(kāi)放。然而，由于通道結(jié)晶結(jié)構(gòu)只能表明某一特定時(shí)間點(diǎn)靜態(tài)構(gòu)象，并不能描述Ca2+誘導(dǎo)BK通道構(gòu)象變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，而電生理實(shí)驗(yàn)也僅僅反映宏觀電壓-電流的關(guān)系，不能從微觀上揭示Ca2+誘導(dǎo)BK通道構(gòu)象變化過(guò)程中相互作用力產(chǎn)生、傳遞的分子機(jī)制。
　　本文以BK通道C末端結(jié)構(gòu)域(gating ring)為研究對(duì)象，通過(guò)同源模建、經(jīng)典分子動(dòng)力學(xué)模擬與靶向分子動(dòng)力學(xué)模擬相結(jié)合的理論研究方法，著重探討了Ca2+誘

3、導(dǎo)BK通道構(gòu)象變化的微觀分子機(jī)制，為開(kāi)展BK通道相關(guān)疾病靶向藥物分子設(shè)計(jì)與合成提供理論支撐。所取得的主要結(jié)果如下：
　　1、成功構(gòu)建了BK通道處于關(guān)閉態(tài)與開(kāi)放態(tài)的Gating Ring結(jié)構(gòu)域。
　　2、通過(guò)靶向分子動(dòng)力學(xué)模擬，實(shí)現(xiàn)了BK通道Gating Ring結(jié)構(gòu)域由關(guān)閉態(tài)向開(kāi)放態(tài)動(dòng)態(tài)的構(gòu)象變化過(guò)程。
　　3、BK通道構(gòu)象變化過(guò)程中主要存在兩種運(yùn)動(dòng)模式。較之于位于RCK2 domain的Ca2+bowl，位于RCK1