聚乙二醇偶聯(lián)拉帕替尼的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和初步活性評(píng)價(jià).pdf

1、拉帕替尼（LPT:Lapatinib）是一種靶向表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR和人表皮生長(zhǎng)因子受體HER2的口服的酪氨酸激酶抑制劑，用于與卡培他濱聯(lián)用治療HER2陽(yáng)性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但溶解性極差，臨床上口服用藥，生物利用度低，療程長(zhǎng)，長(zhǎng)期服用存在明顯毒副作用。所以我們將聚乙二醇與拉帕替尼通過(guò)不同的氨基酸連接鏈連接起來(lái)，得到聚乙二醇偶聯(lián)拉帕替尼的系列化合物，以提高拉帕替尼的溶解度、增強(qiáng)靶向性、延長(zhǎng)半衰期、減少毒副作用等。
　　本文主要

2、采用了酰胺化反應(yīng)、氨基的Boc保護(hù)反應(yīng)及去Boc保護(hù)反應(yīng)，活化酯取代反應(yīng)等多種反應(yīng)，在簡(jiǎn)單溫和條件下得到四種不同的連接鏈拉帕替尼中間體。以拉帕替尼（LPT)為起始原料，得到Boc基團(tuán)保護(hù)的甘氨酸拉帕替尼Boc-Gly-LPT(1B)，脫去Boc保護(hù)，得到甘氨酸拉帕替尼單倍體Gly-LPT(1C);以甘氨酸拉帕替尼Gly-LPT(1C)為原料得到甘氨酸甘氨酸拉帕替尼單倍體Gly-Gly-LPT(6C);以甘氨酸拉帕替尼Gly-LPT(1C

3、)為原料，通過(guò)活化酯取代反應(yīng)得到Boc-Glu-(Gly-LPT)2(7C)，得到谷氨酸甘氨酸拉帕替尼二倍體Glu-(Gly-LPT)2(7D)，7D與Boc-Gly(1A)經(jīng)過(guò)酰胺化反應(yīng)得到Boc-Gly-Glu-(Gly-LPT)2(7E)，脫去Boc保護(hù)得到甘氨酸谷氨酸甘氨酸拉帕替尼二倍體Gly-Glu-(Gly-LPT)2(7F);7F與(Boc-NH-(CH2CH2O)2-CH2CO-(NHS))8C在室溫條件，經(jīng)過(guò)活化酯取代

4、反應(yīng)得到Boc-NH-(CH2CH2O)2-CH2CO-Gly-Glu-(Gly-LPT)2(8D)，脫去Boc保護(hù)，得到長(zhǎng)鏈拉帕替尼二倍體NH2(CH2CH2O)2-CH2CO-Gly-Glu-(Gly-LPT)2(8E);以Glu-(Gly-LPT)2(7D)為原料，與Boc-Glu-(NHS)2(7B)持續(xù)反應(yīng)，得到Boc-Glu-(Glu-(Gly-LPT)2)2(9B)，再進(jìn)行Boc去保護(hù)反應(yīng)和活化酯取代反應(yīng)，最終得甘氨酸谷氨

5、酸拉帕替尼四倍體Gly-Glu-(Glu-(Gly-LPT)2)2(9E)。將5種不同的連接鏈拉帕替尼中間體1C、6C、7F、8E、9E在室溫條件下用CH2CH2溶解與聚乙二醇反應(yīng)得到聚乙二醇偶聯(lián)拉帕替尼(1-9)。本論文合成的所有中間體和聚乙二醇偶聯(lián)拉帕替尼1-9采用1H-NMR、MALDI-TOF MS和元素分析等手段進(jìn)行確證表征，均為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。
　　本文用MTT法對(duì)所設(shè)計(jì)合成的聚乙二醇偶聯(lián)拉帕替尼化合物4和6，