氟喹諾酮類抗菌藥的臨床藥物利用和左氧氟沙星尿排泄轉(zhuǎn)運體多態(tài)性的實驗研究.pdf

1、目的:探索氟喹諾酮類抗菌藥的臨床藥物利用模式，了解在抗菌藥物整治活動和JCI認證前后醫(yī)院內(nèi)氟喹諾酮類用藥合理性的改善情況，并初步探索氟喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星藥動學與腎排泄轉(zhuǎn)運體多態(tài)性之間的關(guān)系，為本類藥物的合理個體化用藥提供科學依據(jù)。
　　方法:首先，進行一項2009～2013年浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院氟喹諾酮類藥物利用的調(diào)查?；仡櫺苑治?009～2013年鮑曼不動桿菌(Ab)、銅綠假單胞菌(Pa)、肺炎克雷伯菌(Kp)和大腸

2、埃希菌(Ec)的耐藥率、抗菌藥物使用強度和兩者之間的關(guān)系，回顧性評價了住院患者左氧氟沙星的用藥合理性及氟喹諾酮類的用藥差錯。其次，開展了一項健康男性志愿者中左氧氟沙星尿藥動力學研究，并初步考察了MDR1 C3435T和MRP2 C3972T兩種常見的單核甘酸多態(tài)性對左氧氟沙星尿藥藥動學的影響。最后，從PK和PK/PD角度出發(fā)，對左氧氟沙星個體化治療進展進行了綜述。
　　結(jié)果:(1)藥物利用調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抗革蘭氏陰性細菌藥物使用強度呈下

3、降趨勢。抗革蘭氏陰性細菌藥物中使用強度下降幅度最大的是左氧氟沙星。Ab、Kp、Ec對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星耐藥率、Pa對左氧氟沙星的耐藥率均持續(xù)下降。氟喹諾酮類的使用強度逐年下降，與四種細菌對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的耐藥率、Pa對頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南和美羅培南的耐藥率顯著正相關(guān)。與左氧氟沙星和莫西沙星不同的是，環(huán)丙沙星使用強度與細菌耐藥性相關(guān)性不強。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南和復合酶抑制劑的使用強度與四種細

4、菌對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率呈顯著的負相關(guān)，但氨基糖苷類、第三代頭孢菌素的使用強度與四種細菌對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率呈顯著的正相關(guān)。左氧氟沙星靜脈與口服使用量的比值顯著降低(P＜0.05)，在消化內(nèi)科和泌尿外科的使用量占全院住院病人總用量的相對百分比、基于肌酐清除率設(shè)計劑量的病歷占比以及左氧氟沙星注射液(0.5g/100ml)靜脈滴注時間大于60min的百分比均明顯增加（P＜0.05）。97.2％的氟喹諾酮類用藥差錯被藥師前瞻

5、性有效攔截。(2)在志愿者試驗中，左氧氟沙星的尿藥累計排泄量為313.79±43.58 mg。 MDR1和MRP2兩個轉(zhuǎn)運體的rs1045642和rs3740066單核苷酸多態(tài)性對左氧氟沙星的尿藥累計排泄量缺乏統(tǒng)計學意義的影響(P＞0.05)。MRP2c.3972 TC志愿者的累計排泄量為300.78±57.20mg（n=6），MRP2c.3972 CC志愿者的累計排泄量為319.37±37.51mg（n=14），組間差異不顯著（P=0

6、.5112）;MDR1c.3435 CC志愿者的累計排泄量為322.76±37.81mg（n=8），MDR1c.3435 TT+CT志愿者的累計排泄量為316.62±54.04mg，組間差異不顯著（n=12）(P=0.4467);MRP2/MDR1c.3972CC/c.3435 CC志愿者的累計排泄量為321.74±40.72mg(n=7)，MRP2/MDR1 Non-c.3972 CC/c.3435 CC志愿者的累計排泄量為316.8

7、9±41.29mg（n=13），組間差異不顯著（P=0.5508）。(3)綜述發(fā)現(xiàn)，臨床實踐中左氧氟沙星的個體化用藥的臨床意識很差。從PK-PD模型角度可以預防左氧氟沙星耐藥性的出現(xiàn)。一些特殊人群中左氧氟沙星的藥代動力學發(fā)生改變，劑量需要調(diào)整。左氧氟沙星的給藥方式和相互作用均有新的進展。
　　結(jié)論:在抗菌藥專項整治活動和JCI認證開展后，氟喹諾酮類抗菌藥的用藥規(guī)范性和合理性有明顯提升。氟喹諾酮類與其他抗菌藥在細菌耐藥性方面的影響存

8、在復雜的關(guān)系。恰當使用復合酶抑制可能降低鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥性;控制氟喹諾酮類抗菌藥的過度使用，可積極影響細菌對其他抗菌藥的耐藥性，但不同氟喹諾酮對細菌耐藥性的影響存在差異。臨床實踐中觀察到的左氧氟沙星藥動學的個體差異可能由其他影響因素而不是MDR1和MRP2的遺傳多態(tài)性引起。為了更好的安全性、臨床療效以及避免細菌耐藥，左氧氟沙星的個體化治療是必需的。左氧氟沙星在特殊人群中的用