喹諾酮類抗菌藥物

1、喹諾酮類抗菌藥物的概述,,匯報提綱,喹諾酮類藥物發(fā)展歷程,構 效 關 系,構 效 關 系,構 效 關 系,革蘭氏陽性菌,革蘭氏陰性菌,構 效 關 系,作 用 機 制,抑制細菌DNA回旋酶（gyrase)和拓撲異構酶IV,從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達到抗菌的目的。,拓撲異構酶Ⅳ：負責將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構酶Ⅳ。,DNA 回旋酶：即拓撲異構酶Ⅱ主

2、要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。,一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝!,作 用 機 制,喹諾酮類藥物—耐藥性,耐藥機制,DNA基因突變（主要機制）DNA回旋酶或拓撲異構酶活性位點的改變，降低了與氟喹諾酮類的親和力。細胞膜通透性的改變 細胞外膜Porin轉運蛋白減少，使其對藥物通透性降低，產生耐藥性。至今未見由于產酶降解或修飾喹諾酮類

3、而造成細菌耐藥的報道。,喹諾酮類藥物—耐藥特點,高濃下，細菌DNA回旋酶染色體突變低濃下，膜結構改變，通透性降低喹諾酮類藥物間有交叉耐藥，與其他抗菌藥間無交叉耐藥性,,藥代動力學,吸收：口服吸收良好，但可螯合多價陽離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等，使F↓。分布：血漿蛋白結合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁（環(huán)丙沙星）、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃，除莫西沙星

4、（腦膜炎時：腦脊液/血藥濃度=750%，其余小于50%）。代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形腎排；其他藥物肝腎清除均很重要。,藥代動力學,,抗菌作用的PK/PD特征,喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應，其體內細菌清除率和臨床有效率與AUC[(血清藥物濃度-時間)曲線下面積]0-24h/MIC或者 Cmax(最大藥物濃度或藥物峰濃度)/MIC呈正相關?？紤]到由于

5、藥物半衰期和毒性的限制，某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC0-24h/MIC來評估和預測喹諾酮類藥物的細菌學療效和臨床療效。,,抗菌作用的PK/PD特征,不同致病菌:肺炎鏈球菌感染時理想的AUC/MIC應達到30-40；革蘭陰性腸道桿菌或銅綠假單胞菌感染時理想的則應達到100以上。感染嚴重程度:輕中度感染患者或無免疫功能缺陷的感染患者，AUC/MIC至少應達到

6、25 ；重癥感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，對致病菌則需要保持在100以上才能取得理想療效。,,,,臨床適應癥,主要用于 泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚軟組織，骨及關節(jié)感染等。腸道感染和傷寒 志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎。 沙門菌引起的傷寒和副傷寒。,臨床適應癥,泌尿生殖系統(tǒng)感染 單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或宮頸炎 銅綠假單胞菌性尿道炎 前列腺炎呼吸系

7、統(tǒng)感染 青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染 支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團菌 由于對結核桿菌有較好的抗菌活性， 用于耐鏈霉素、異煙肼的結核桿菌, 可作第二線藥物治療結核病。,藥理學特點,革蘭氏陰性桿菌：流感嗜血桿菌，腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌革蘭陽性球菌：在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為： 吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。厭氧菌：克林沙星的抗厭氧

8、菌活性最強。但在氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復雜腹腔感染)曾經獲得過美國FDA的批準可用于厭氧菌感染的治療。非典型致病原：在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。,喹諾酮類抗菌藥物選藥原則,肺炎鏈球菌，應優(yōu)先選用莫西沙星、加替沙星等藥物，以降低細菌出現(xiàn)耐藥性的幾率；流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌引起的感染時，可

9、選用左氧氟沙星等；致病菌為銅綠假單胞菌時，首選環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；4.大腸桿菌所致感染，除非有藥敏試驗支持，否則不首選喹諾酮類藥物。,禁忌癥及慎用,對氟喹諾酮類藥物過敏者孕婦及哺乳婦女18歲以下患者（慎用）有癲癇史者避免用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人患中樞神經系統(tǒng)疾病者(如腦動脈硬化)肝、腎功能不全，老齡患者葡萄糖-6-

10、磷酸脫氫酶缺乏癥患者,,全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物,常見及罕見的藥物不良反應,胃腸道不良反應,表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹部隱痛機制：喹酸對消化道的化學性刺激所致排序：發(fā)生機率（＞10%），其他（2%~8%）：氟羅沙星>莫西沙星>司帕沙星>培氟沙星>環(huán)丙沙星、左氧氟沙星>諾氟沙星>氧氟沙星，氟羅沙星，格帕沙星處理：避免空腹服用喹諾酮類藥物,中樞神經毒性,表現(xiàn)：頭痛、失眠，重者精神異常、抽搐

11、、驚厥等。機制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GABA與受體結合，使神經興奮閾值降低，產生中樞神經系統(tǒng)興奮高危：老年人同時使用非甾體類抗炎藥或茶堿的人群，癲癇病史，腦外傷，低氧血癥患者。 排序:莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>諾氟沙星>司帕沙星（4.2%）>環(huán)丙沙星(1.6%)>依諾沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%

12、) 處理：出現(xiàn)抽搐等立即停藥，給予人工輔助呼吸、吸氧，可靜脈給予地西泮,甘露醇等對癥處理。,肝毒性,血糖紊亂,低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%），莫西沙星（0.65%） 高血糖：加替沙星（0.1%~0.6%，1%~3.3%），吉米沙星（1.4%）,過敏反應,血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。,皮膚光敏反應與軟骨毒性,機制：喹諾酮類藥物光照后生成的單純態(tài)氧和自

13、由基導致細胞DNA斷裂，超螺旋開環(huán)。光毒性強弱排序：洛美沙星> 氟羅沙星>司帕沙星> 克林沙星> 曲伐沙星> 依諾沙星> 氧氟沙星> 環(huán)丙沙星> 莫西沙星、加替沙星，其中司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星（＞10%），除此之外的品種（＜2.5%）處理：避光、停藥皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%）,軟骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品種（1.5%）。,在無害的陽光照射劑量下

14、產生的異常皮膚損害反應（皮膚潮紅和腫痛），通常發(fā)生在裸露皮膚，但有時覆蓋部位也可發(fā)生類似反應,在未成年動物中應用可致關節(jié)軟骨病變發(fā)生，故18歲以下者應避免使用。,肌腱炎,表現(xiàn)：單側或雙側跟腱疼痛、充血、炎性水腫機制：C4 的羰基與C3的羧基能與Mg2+形成螯合物，且易沉積關節(jié)軟骨，局部缺Mg2+可致導致跟腱炎；另一方面喹諾酮可直接破壞腱細胞結構排序：培氟沙星（2.7%），除此之外的品種（0.4%，左氧氟沙星/氧氟沙星>

15、環(huán)丙沙星>其他）危險人群：年齡> 60歲的老年人，接受糖皮質激素治療者，接受腎、心臟或肺移植者，運動員或從事劇烈活動者，既往曾有肌腿問題者(如有類風濕性關節(jié)炎病史)，腎功能不全患者。2008年7月美國FDA要求所有上市的全身應用的氟喹諾酮類藥物增加黑框警告，提示肌鍵炎和肌腱斷裂的風險，在用藥過程中，一旦發(fā)生肌腱炎或者肌腱斷裂，須立即停藥，嚴禁運動。處理：立即停用喹諾酮類藥物，絕對臥床休息，避免患側肢體活動。必要時給予抗

16、感染治療，可減輕因跟腱炎性滲出而引起的腫脹和疼痛及防止繼發(fā)感染；局部熱敷促進炎癥吸收等！,藥物相互作用,相互作用,,,相互作用,氨基糖甙類：這兩類藥物對革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑制DNA回旋酶并阻礙細胞蛋白質合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時藥效增加，同時聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。β-內酰胺類：β-內酰胺類可阻礙細胞壁黏肽的合成,造成細胞壁缺損,從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。

17、,相互作用,其他抗菌藥類合用對療效的影響 ①與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細胞膜的通透性，可明顯增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。 ②莫西沙星、左氧氟沙星與抗結核藥物聯(lián)用對非典型的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌分離株敏感, 28%有協(xié)同抑制作用。 ③抗厭氧菌方面： 喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關作用。,相互作用,合用使毒副反應增加的有: ①喹諾酮類

18、藥物與萬古霉素二者合用可能導致毒性增加,出現(xiàn)腎小管上皮損害,蛋白尿等中毒癥狀; ②喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導致效用降低,同時,對肝、腎功能及神經系統(tǒng)的不良反應可能進一步加重; ③環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且對腎功能不全者損害更大。 ④與大環(huán)內酯類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內酯類抗生素單藥使用即可導致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風險，不推薦聯(lián)合使用

19、。,用藥期間注意事項,1.躲著太陽走：光敏反應是喹諾酮類藥物最常見的不良反應。臨床癥狀主要為光暴露部分皮膚出現(xiàn)癢性紅斑、水腫、水泡，嚴重者可引起皮膚脫落、糜爛。2.多喝水：喹諾酮類藥物在尿液中溶解度降低可結晶析出，引起結晶尿、血尿，嚴重者可導致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應多飲水，稀釋尿液，每日進水量應在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時使用。3.貼簽警示：您正在服用喹諾酮類