獸用氟喹諾酮類抗菌藥的合成研究.pdf

1、鹽酸二氟沙星和甲磺酸達氟沙星是兩種新型的獸用第三代喹諾酮類藥物，該類藥物具有抗菌譜廣，腦屏障穿透能力強等特點，被廣泛應用于治療敏感細菌等引起的畜禽感染。本文以國內易得原料為主，設計研究了鹽酸二氟沙星和甲磺酸達氟沙星的合成新工藝，并對合成的產(chǎn)物的性質和結構進行了表征。 結果表明：以二氯氟苯和乙酰氯為起始原料合成鹽酸二氟沙星，歷經(jīng)酯化反應、關環(huán)反應、水解反應、縮合反應及成鹽反應等步驟，生成產(chǎn)品收率為36.2％，利用紅外光譜、紫外光譜

2、、液相色譜及元素分析等手段表征了產(chǎn)物，確定為目標產(chǎn)物，純度為99.08％，達到了制劑原料藥純度標準。 實驗確定了反應時間、反應溫度、原料配比及溶劑等影響產(chǎn)品收率及純度的因素。在合成2，4-二氯-5-氟苯乙酮的反應中，反應時間為3h，碳酸二甲酯(體積)與2，4-二氯-5-氟苯乙酮(質量)配比為7:1；在烯胺酮酯的合成中，溶劑醋酐的加入量(體積)與反應物(質量)配比為5:3；在關環(huán)反應中，溶劑DMF的加入量(體積)與烯胺酮酯(質量)

3、配比為5:1，反應時間為30 min；在兩步法水解反應中，兩步的反應溫度分別為90-100℃和80℃；在二氟沙星的合成過程中，選擇DMSO作為溶劑收率最高，控制DMSO(體積)與反應物雙氟羧酸(質量)比為5:1，雙氟羧酸(質量)與N-甲基哌嗪(體積)比為2:3，反應收率達到最大。 甲磺酸達氟沙星的合成中，以4-羥基-L-脯氨酸和對甲苯磺酰氯為起始原料，經(jīng)歷N-磺?；?、羧基還原、羥基磺?；?、環(huán)化及去N-磺酰化等反應后合成了產(chǎn)物，產(chǎn)

4、品的收率為36.0％。合成中間體(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚烷氫溴酸鹽的反應收率為50.0％。利用紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、質譜等方法表征了產(chǎn)物，確定為目標產(chǎn)物甲磺酸達氟沙星。 實驗確定了溫度、時間、溶劑及原料配比等對甲磺酸達氟沙星合成中各步反應收率的影響。在羧基還原反應中，NaBH4和N-對甲苯磺酰-4-羥基-L-脯氨酸的物質的量的配比為2:1，反應溫度為0-10℃；在羥基磺酰化過程中，采用

5、吡啶作為束縛劑，保持低溫反應，可以避免(2S，4R)-1-(4-甲苯磺?；?-2-(氯甲基)-4-(4-甲苯磺酰氧基)吡咯烷的生成，將反應物和吡啶的物質的量的配比控制在1:3為最佳；在環(huán)化反應過程中，使用甲胺—甲醇溶液作為反應試劑和縛酸劑，控制甲胺和(2S，4R)-1-(4-甲苯磺酰基)-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-4-(4-甲苯磺酰氧基)吡咯烷的物質的量的配比略高于3:1為最佳，使用甲醇有利于產(chǎn)物提純；在達氟沙星的合成中，(1S，4