IL-17在活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血CD4+T細(xì)胞中的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、目的：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種彌漫性、全身性的自身免疫性疾病，可累及皮膚粘膜、骨骼肌肉、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺臟、心臟、腎臟、胰腺等臟器，血清中可檢測到多種自身抗體和免疫學(xué)異常，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病程遷延反復(fù)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生存率，尤其是育齡女性。隨著腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用于臨床，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生活質(zhì)量及生存率均已顯著改善。但目前治療方

2、法均有一定的不良反應(yīng)或弊病，嚴(yán)重影響了患者治療的依從性和預(yù)后。SLE患者迫切地需要一種特異性的免疫治療方法。然而系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明，但是現(xiàn)代分子免疫學(xué)的快速發(fā)展，已經(jīng)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制的探索開辟了新途徑。
　　目前多數(shù)研究者認(rèn)為免疫耐受的破壞是系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要發(fā)病機(jī)制之一。T細(xì)胞是機(jī)體免疫耐受建立和維持的重要細(xì)胞，其功能異?？赡苁抢钳徎颊甙l(fā)病的重要機(jī)制之一，但T細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用并不十

3、分明確。初始CD4+T細(xì)胞在不同細(xì)胞因子誘導(dǎo)下，表達(dá)不同的轉(zhuǎn)錄因子，分化成為功能及表型不同的四大亞群：Th1、Th2、Treg(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)及Th17。傳統(tǒng)認(rèn)為，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制中，主要是Th1/Th2產(chǎn)生的細(xì)胞因子失衡起重要作用，但是對于Th1、Th2細(xì)胞的研究一直未給系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)理帶來新的突破，同時Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)也對傳統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制提出了新的挑戰(zhàn)。國內(nèi)外的研究現(xiàn)今集中在新發(fā)現(xiàn)的Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞上，特

4、別是Th17細(xì)胞同傳統(tǒng)的Th1、Th2及Treg細(xì)胞有明顯不同的特征，具有獨(dú)立分化和發(fā)育過程，主要通過分泌白介素-17(interleukin-17，IL-17)等多種效應(yīng)因子參與炎癥過程，在介導(dǎo)慢性炎癥、宿主防御和自身免疫性疾病及腫瘤發(fā)病中發(fā)揮重要作用，成為免疫反應(yīng)研究的中心環(huán)節(jié)。
　　有研究表明，Th17細(xì)胞通過STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RORγt的表達(dá)，從而編碼表達(dá)IL-17并發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，但Th17細(xì)胞在S

5、LE中的致病機(jī)制尚不清楚。IL-17是Th17細(xì)胞的標(biāo)志性細(xì)胞因子及主要的效應(yīng)因子，并且主要由Th17細(xì)胞分泌表達(dá)。目前多數(shù)研究認(rèn)為IL-17在自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要的臨床意義，與SLE的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并與疾病活動指標(biāo)有關(guān)；然而部分研究卻不支持IL-17在狼瘡中的作用。本研究通過研究IL-17在SLE患者中的表達(dá)率，推測Th17細(xì)胞的生物學(xué)功能，進(jìn)一步探討CD4+T細(xì)胞在SLE中的致病機(jī)制，期望可以對系統(tǒng)性紅斑狼瘡

6、的發(fā)病機(jī)制有更進(jìn)一步的認(rèn)識，并為將來開展特異性免疫學(xué)治療提供一定的理論依據(jù)。
　　方法：試驗對象分三組：系統(tǒng)性紅斑狼瘡組(A組)34例，均處于活動期，符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)；其他結(jié)締組織病組(B組)26例，為隨機(jī)抽取同期診治的其他結(jié)締組織病患者(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬皮病、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、干燥綜合癥、系統(tǒng)性血管炎)，均符合各自的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)；另設(shè)性別年齡匹配的健康人作對照(C組)16例。取外周抗

7、凝血，通過流式細(xì)胞術(shù)(FCM)檢測CD4+IL-17+T細(xì)胞的比例；記錄各組臨床指標(biāo)及實驗室指標(biāo)如ESR、CRP、補(bǔ)體水平、免疫球蛋白、抗核抗體、抗雙鏈DNA滴度、受累臟器等及系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分(Systemic Lupus Erythematosus DiseaseActivity Index.SLEDAI)。應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，比較各組CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率有無差異，觀察CD4+IL-17+

8、T細(xì)胞表達(dá)率與臨床指標(biāo)、實驗室指標(biāo)的相關(guān)性，及系統(tǒng)性紅斑狼瘡組CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率與SLEDAI的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1各組外周血中CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率系統(tǒng)性紅斑狼瘡組和其他結(jié)締組織病組外周血中CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率均高于健康對照組(P<0.05)；但系統(tǒng)性紅斑狼瘡組與其他結(jié)締組織病組外周血中CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。
　　2 SLE組患

9、者CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率與疾病活動指數(shù)SLEDAI的相關(guān)性分析SLE患者外周血中CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率與SLEDAI評分呈正相關(guān)(r=0.353，P=0.047)，但中低活動度組SLE患者與重度活動組狼瘡患者CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。
　　3 SLE組患者CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率與各項臨床指標(biāo)之間的關(guān)系CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率與關(guān)節(jié)炎、肌炎有關(guān)，存在關(guān)

10、節(jié)炎、肌炎的SLE患者外周血中CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率高于無關(guān)節(jié)炎、肌炎的SLE患者(P<0.05)；而與腎損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、漿膜炎、粘膜潰瘍、發(fā)熱、新發(fā)皮疹、ANA及抗dsDNA滴度無明顯關(guān)系(P>0.05)。
　　4 SLE組患者CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率與實驗室指標(biāo)間的相關(guān)性分析CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率與PLT、β2MG水平呈正相關(guān)(r=0.543，P<0.001；r=0.406，P=0.017)

11、，且血小板升高患者CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率高于血小板正?；颊?P<0.01)；而與IgG、補(bǔ)體C3、ESR、CRP、WBC、NE％、LY％及HGB水平無明顯相關(guān)性(P>0.05)，但WBC減少患者CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)率低于WBC正?；颊?。
　　結(jié)論：
　　1系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他結(jié)締組織病患者外周血內(nèi)CD4+IL-17+T細(xì)胞表達(dá)升高，IL-17參與多種自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病過程，提示Th17

12、細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制中具有一定作用。
　　2系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血中CD4+IL-17+T細(xì)胞的表達(dá)與SLEDAI評分呈正相關(guān)，在一定程度上可以反映系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性。
　　3 IL-17與反映體液免疫狀態(tài)的β2MG水平呈正相關(guān)，推測Th17細(xì)胞可以通過IL-17激活體液免疫反應(yīng)。
　　總之，深入探討SLE患者外周血中IL-17的免疫學(xué)功能，不僅有助于完善系統(tǒng)性紅斑狼瘡中Th17細(xì)胞的致病機(jī)制，而且為