多梳基因蛋白EZH2對NK-T淋巴瘤細(xì)胞放化療敏感性的影響研究.pdf

1、惡性淋巴瘤亦稱為淋巴瘤，是發(fā)生于淋巴結(jié)，脾臟，胸腺等淋巴器官和（或）結(jié)外淋巴組織的腫瘤。對于淋巴瘤目前國際上統(tǒng)一分為兩大類，即非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）[1]，其中90%為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma，NHL)。非霍奇金淋巴瘤為不同分化成熟階段的 T或 B淋巴細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后，發(fā)生單克隆性異常增殖所致。大約70%-

2、85%的NHL來源于B淋巴細(xì)胞。成熟T細(xì)胞腫瘤（mature T-cell neoplasms）是起源于成熟T細(xì)胞的惡性腫瘤，T細(xì)胞在免疫表型和功能上均與NK細(xì)胞有相似的地方，因此在WHO分類和REAL分類中，將T細(xì)胞淋巴瘤與NK細(xì)胞淋巴瘤一起進(jìn)行研究討論。成熟NK/T細(xì)胞淋巴瘤亦稱為外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma,PTCL），占全部NHL的7%，具有病理診斷困難，臨床病程多變，治療有效率低，生存

3、期短等特點[2]。
　　目前NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療方式主要包括以蒽環(huán)類為主的化療，放療以及放化療相結(jié)合的綜合治療，其5年生存率分別為：45%，64%及86%，總體CR率僅為33%，6月內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)57%，中位生存期平均約為6個月[3]。
　　研究證明：化療藥物耐藥以及放療抵抗是腫瘤復(fù)發(fā)的重要影響因素。因此，闡明NK/T淋巴瘤的化療藥物和放療抵抗的分子機(jī)制，顯得尤為重要。EZH2為PRC2的核心催化亞基，具有組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶

4、活性，通過三甲基化作用，與抑癌基因的啟動子結(jié)合，抑制抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[4,5]。EZH2可影響腫瘤細(xì)胞的增殖，凋亡，細(xì)胞周期和侵襲性，對于表觀遺傳調(diào)控具有重要作用，其已被證明具有調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)，神經(jīng)干細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞增殖和分化的能力。且EZH2具有維持惡性腫瘤細(xì)胞增殖潛能及防止腫瘤細(xì)胞衰老的能力。EZH2在許多惡性腫瘤中均高度表達(dá)，包括乳腺癌，肺癌，腎細(xì)胞癌及惡性黑色素瘤，前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌及頭頸鱗狀細(xì)胞癌，促進(jìn)腫瘤的

5、生長與轉(zhuǎn)移，且高表達(dá)EZH2的惡性腫瘤預(yù)后均較低表達(dá)或不表達(dá) EZH2的類型差[6-8]這些研究結(jié)果均表明，EZH2對于將來臨床診斷和預(yù)后的預(yù)測以及腫瘤的靶向治療將具有重要的作用。
　　本實驗通過建立EZH2高表達(dá)的NK/T淋巴瘤細(xì)胞株SNK-6，應(yīng)用攜帶干擾EZH2的shRNA慢病毒敲除NK-T淋巴瘤中內(nèi)源性的EZH2后，觀察實驗組與對照組內(nèi)細(xì)胞凋亡數(shù)量，凋亡蛋白斷裂帶的數(shù)量及對于放化療敏感性的不同，結(jié)果表明，抑制EZH2的表達(dá)