絲蘇氨酸蛋白激酶NDR1在抗病毒天然免疫中的調(diào)控作用及其分子機(jī)制.pdf

1、天然免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵抗外來病原微生物感染的第一道防線。在病毒感染機(jī)體時，機(jī)體模式識別受體通過識別病毒中病原相關(guān)模式分子啟動抗病毒天然免疫應(yīng)答反應(yīng)，上調(diào)Ⅰ型干擾素及炎性細(xì)胞因子。Ⅰ型干擾素與干擾素受體結(jié)合，誘導(dǎo)直接發(fā)揮抗病毒效應(yīng)的干擾誘導(dǎo)基因(ISGs)的表達(dá)，同時正向反饋干擾素產(chǎn)生信號通路。機(jī)體干擾素應(yīng)答需要受到嚴(yán)格的調(diào)控，若病毒入侵過程干擾素應(yīng)答過低將導(dǎo)致病毒持續(xù)感染，反之應(yīng)答過強(qiáng)將導(dǎo)致嚴(yán)重組織損傷及自身免疫性疾病的發(fā)生。
　　

2、在本研究中發(fā)現(xiàn)絲蘇氨酸蛋白激酶NDR1(Nuclear Dbf2p-related kinase1)正向調(diào)控抗病毒天然免疫應(yīng)答。干擾或者敲除小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中NDR1，顯著抑制了病毒感染引起的Ⅰ型干擾素、炎性細(xì)胞因子及抗病毒相關(guān)的干擾素誘導(dǎo)基因ISGs的產(chǎn)生。小鼠巨噬細(xì)胞系RAW264.7中過表達(dá)NDR1及其激酶活性突變體均可促進(jìn)病毒感染誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素、炎性細(xì)胞因子及抗病毒相關(guān)的干擾素誘導(dǎo)基因ISGs的產(chǎn)生，表明NDR1發(fā)揮抗病毒功能

3、不依賴其蛋白激酶活性。VSV感染小鼠后，NDR1缺失小鼠組與野生對照組相比，其生存率明顯降低，外周血中Ⅰ型干擾素及炎性細(xì)胞因子表達(dá)量下降，病毒感染導(dǎo)致的組織損傷更加嚴(yán)重。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，NDR1促進(jìn)STAT1蛋白質(zhì)翻譯，進(jìn)而促進(jìn)干擾素信號通路，發(fā)揮抗病毒功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NDR1通過抑制miRNA146a的表達(dá)，促進(jìn)STAT1的翻譯。NDR1可以作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子結(jié)合于miRNA146a啟動子區(qū)，通過與NF-kB相互作用，抑制miRNA1