糖皮質激素對失代償性心力衰竭的療效觀察及安全性評估.pdf

1、心力衰竭是一種綜合征，由于心臟結構和/或功能障礙，使心室充盈壓增加，心臟左室和/或右室泵血能力也不能滿足機體代謝的需要。晚期心力衰竭階段，患者多出現(xiàn)利尿劑抵抗和尿酸增高，患者預后差。越來越多的臨床證據(jù)顯示糖皮質激素可以強化腎臟對利尿劑的敏感性，增加利尿劑的利尿作用，同時改善腎臟功能。故此，本研究旨在評估糖皮質激素治療失代償心力衰竭的促利尿與降尿酸作用，并探討糖皮質激素在心力衰竭患者中降低尿酸的作用機制。
　　第一部分 糖皮質激素對

2、失代償性心力衰安全性的評估：隨機對照臨床試驗的meta分析
　　目的：心力衰竭是世界范圍內致死率與致殘率的首要原因之一。大部分失代償性心力衰竭患者入院時存在容量負荷過重或肺淤血。最近的證據(jù)提示糖皮質激素可以增加腎臟對袢利尿劑的敏感性，克服利尿抵抗。此篇meta分析的目的旨在評估糖皮質激素在治療失代償性心力衰竭時的安全性與療效，即對死亡率、腎功能、紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級的影響和潛在的副作用（如水鈉潴留）時行評估。

3、>　　方法：1我們檢索了 CENTRAL(Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE(Ovid), EMBASE(Ovid)，期限從數(shù)據(jù)庫開始至2015年5月。同時，檢索了所獲全文的文獻部分和臨床試驗注冊網(wǎng)站。納入試驗標準：我們只納入試驗對象為失代償性心力衰竭的隨機、對照臨床試驗（RCT）。2納入試驗標準：我們只納入試驗對象為失代償性心力衰竭，干預措施為糖皮質激素的隨

4、機、對照臨床試驗（RCT）。
　　結果：我們共納入10個RCT，共1239名試驗對象。研究質量高的RCT有2個，另外8個RCT的質量較低，因為它們未實行盲法。大部分試驗對象在試驗中接受了短期糖皮質激素治療（小于2周）。1糖皮質激素治療并未增加失低償性心力衰竭患者的短期死亡率(比值比[OR]0.5095％可信區(qū)間［CI］0.24 to1.07)、中期死亡率(OR0.6595%CI0.41 to1.04)和長期死亡率(OR0.4795

5、%CI0.21 to1.06)。2匯總的數(shù)據(jù)顯示糖皮質激素可以改善失代償性心力衰竭患者的腎功能與NYHA心功能。3六個臨床試驗記錄了糖皮質激素對尿量的影響。六個試驗全部提示糖皮質激素可以增加腎臟對利尿的敏感性，增加尿量。證據(jù)未提示糖皮質激素可以引起失代償心力衰竭患者液體潴留。4同時，臨床證據(jù)提示糖皮質激素增加高糖血癥的發(fā)生機會，但不增加感染的風險。
　　第二部分糖皮質激素對失代償性心力衰患者腎臟排水、排鈉功能的影響：強的松劑量對比

6、研究
　　目的：心力衰竭是一種復雜的臨床血流動力學障礙性疾病，以進行性左室和/或右室泵衰竭、水和鈉潴留為特征。大部分失代償性心力衰竭患者因為容量負荷過重或肺淤血而住院接受治療。雖然利尿劑對心力衰竭患者生存率的影響現(xiàn)在還不清楚，它們在有效消除充血癥狀和水鈉潴留方面的作用是無可爭議的。因此，利尿劑是失代償性心力衰竭治療中的重要組成部分。然而，心力衰竭時，利尿劑發(fā)生利尿是以激活腎素－血管腎張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS），犧牲腎功能為代價的

7、。因此，需要新的治療藥物或治療策略來解決利尿劑帶來的上述問題。新近出現(xiàn)的臨床證據(jù)顯示糖皮質激素強的松并不引起水鈉潴留。相反，在失代償性心力衰竭患者中，強的松可以產生強大的促利尿作用，改善腎臟功能。但是，糖皮質激素強的松對腎臟水鈉分泌的作用是否存在劑量依賴性及其最佳劑量仍不清楚。本研究旨在確定在心力衰竭患者中，強的松對腎臟水鈉的分泌作用是否存在劑量依賴，并確定最佳劑量。
　　方法：強的松腎臟功能改善評估試驗是一項前瞻性、開放式、非雙

8、盲、隨機、平行的劑量對比試驗。所有病人的征集和數(shù)據(jù)的收集都由河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院完成。納入標準：因失代償性心力衰竭住院的患者；在靜息狀態(tài)或輕度日?；顒酉戮陀泻粑щy的癥狀；NT-proBNP>1000 pg/ml；左室射血功能下降(左室射血分數(shù)[LVEF]≤40%)。排除標準：除心力衰竭外其他限制應用糖皮質激素強的松的疾病，活動性心肌炎，限制性或梗阻性心肌??；入選試驗前3個月曾接受過心臟手術；急性失代償性心力衰竭；急性冠脈綜合征。干預組

9、：患者隨機接受低劑量強的松(15 mg/d, n=8，約為人體日分泌皮質醇量的3-4倍)、中劑量強的松(30 mg/d, n=10)和高劑量強的松(60 mg/d, n=10)10天。然后，視病情逐漸減量，一般在3天內完成，如患者不能耐受，強的松減量時間可適度延長。對照組：被隨機分配在對照組的患者接受了標準心力衰竭治療。臨床終點：首要臨床終點：每天的尿量、第5天和第10天的24小時的尿鈉的改變值。次要臨床終點：第5天和第10天血清肌酐的

10、改變值；第5天和第10天的腎小球濾過率的改變值；第5天和第10天體重改變量；和第5天和第10天紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能。
　　結果：1數(shù)據(jù)顯示，強的松治療組（即各劑量聯(lián)合組）顯著的增加了心力衰竭的尿量。然而，三個強的松治療組之間無統(tǒng)計學差異。與對照組相比，只有小劑量強的松治療組的患者的尿量增加顯著。2與對照組相比，中劑量或高劑量強的松治療組的患者的尿量也有增加的趨勢（中劑強的松治療組為P=0.08，高劑量強的松治療組P=0

11、.09）。3與對照組相比，強的松治療組患者24小時尿鈉分泌量顯著增加。在各劑量強的松治療組之間，24小時尿鈉增加量在大劑量強的松治療組最為顯著(P<0.05)。4與對照組相比，強的松在產生利尿、利鈉時并未對腎臟功能產生損害。強的松治療組血清肌酐有降低的趨勢，腎小球濾過率有增加的趨勢。5在臨床試驗結束時，對照組、低劑量強的松組、中劑量強的松組和高劑量強的松組患者的體重減少值分別為?1.5±1.1 kg,?3.00±3.2 kg,?3.9±

12、3.2 kg和?4.15±2.8 kg，提示強的松治療可以減輕體重，消除液體潴留。在臨床試驗結束時，對照組、低劑量強的松組、中劑量強的松組和高劑量強的松組患者的袢利尿劑（速尿）的劑量分別減少了?18.00±5.33 mg/day,?16.25±12.81 mg/day,?20.00±6.15 mg/day,和?23.0±14.46 mg/day，提示糖皮質激素強的松的應用并未增加袢利尿劑的使用量。6在臨床試驗結束時，強的松治療并未惡化患

13、者 NYHA心功能分級。標準治療組中，7個人改善了1個NYHA心功能分級；在低劑量強的松組中，8個人改善了1個NYHA心功能分級；在中劑量強的松組中，9個人改善了1個NYHA心功能分級。在大劑量強的松組中，9個人改善了1個NYHA心功能分級。強的松治療者中，沒有人出現(xiàn)NYHA心功能惡化。
　　第三部分心力衰竭人群中血清尿酸水平與腎臟尿酸分泌能力的相關性研究
　　目的：在心力衰竭終末期，血清尿酸水平通常升高。在心力衰竭患者中，

14、血清尿酸水平升高是預測死亡風險的獨立指標。尿酸(UA)是嘌呤通過黃嘌呤氧化酶降解的最終產物。大約三分之二的尿酸是通過腎臟排出體外，其余部分通過胃腸道排出體外。無論是尿酸生成過多或腎臟尿酸排泄能力下降均可導致血清尿酸水平上升，發(fā)生高尿酸血癥。心力衰竭，是一種組織缺氧狀態(tài)，與氧化代謝受損相關，這會耗盡三磷酸腺苷，導致嘌呤核苷酸降解途徑激活，造成尿酸生成過剩。然而，晚期心力衰竭常存在利尿劑的過量使用和內臟充血水腫，腎素-血管腎張素-醛固酮系統(tǒng)

15、(RAAS)激活，造成脂多糖誘導的炎癥系統(tǒng)激活和炎癥細胞因子的生成，導致腎臟血流的減少，腎臟功能受損。心力衰竭時，繼發(fā)于 RAAS和炎癥系統(tǒng)激活的腎臟損害可能在血清尿酸水平升高方面起著重要的作用。但是，上述的觀點只是基于理論上的推測，并非來自于客觀的臨床數(shù)據(jù)。并且，在心力衰竭伴射血分數(shù)患者中，血尿酸水平升高與 RAAS系統(tǒng)、炎癥激活、腎臟尿酸分泌功能和腎臟肌酐清除率（腎小管濾過率）之間的關系尚無人研究。因此，我們設計了本研究，旨在評估在

16、心力衰竭伴射血分數(shù)（HFrEF）患者中血尿酸水平升高與RAAS系統(tǒng)、炎癥激活、腎臟尿酸分泌功能和腎臟肌酐清除率（腎小管濾過率）之間的關系。
　　方法：這一橫截面研究共納入131名患者。納入標準：成年HFrEF患者（18-80歲）；紐約心臟病學會心功能分級（NYHA）II-IV；左室射血分數(shù)下降。排除標準：患者應用了黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌呤醇或排尿酸的藥物；患者合并有腎臟疾??；或腎臟功能嚴重受損（如：血清肌酐水平>200μmol/

17、L,即2.26mg/dL）。檢測血清肌酐、血尿酸、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、血漿血管緊張素 II和醛固酮水平，計算腎臟肌酐清除率和尿酸清除率。所有的統(tǒng)計學分析都應用SPSS軟件包（16.0）進行處理。參數(shù)之間的相關性由Pearson相關系數(shù)和偏相關系數(shù)表示。
　　結果：1數(shù)據(jù)顯示血清尿酸水平與腎臟尿酸能力之間存在明顯的負相關性(r=-0.44, P<0.001)。血清尿酸水平與腎臟肌酐清除率之間存在明顯的負相關性。2腎臟尿酸

18、清除率與腎臟肌酐清除率之間存在著高度相關性(r=0.64, P<0.001)。3我們的數(shù)據(jù)并未顯示血清尿酸水平與血清hs-CRP濃度之間存在相關性。4 hs-CRP與血漿血管緊張素II之間不存在相關性。hs-CRP與血漿醛固酮之間也不存在相關性。數(shù)據(jù)也未顯示出血清尿酸水平與血漿血管緊張素 II之間存在相關性。同樣，血清尿酸與血漿醛固酮之間也不存在相關性。5血漿血管緊張素I與血漿醛固酮之間存在明顯相關性。
　　第四部分失代償性心力衰

19、竭時糖皮質激素對血清尿酸和腎臟尿酸分泌率的影響
　　目的：尿酸(UA)是嘌呤通過黃嘌呤氧化酶降解的最終產物。大約三分之二的 UA是通過腎臟排出體外，其余部分通過胃腸道排出體外。在終末期心力衰竭(HF)，血清尿酸(SUA)水平通常升高。在心力衰竭患者中，SUA水平升高是預測死亡風險的獨立的和非常強指標。在此病人群中，靜脈充血和利尿劑惡化了腎功能，減少了腎臟血流，損害了腎小球濾過率和腎臟小管對尿酸的分泌。最近，數(shù)個臨床研究提示大劑量的

20、強的松(1 mg/kg/day最大劑量不超過60 mg/day)，一種常用的抗炎藥物，不僅可以改善失代償性心力衰竭患者的腎臟對利尿劑的敏感性，而且可以降低這些人群的SUA水平。最新發(fā)布的心力衰竭指南共識意見也推薦應用糖皮質激素強的松治療心力衰竭伴痛風。然而，應用強的松降尿酸的最佳劑量與機制并不清楚。我們設計了本臨床試驗，旨在確定強的松的最佳劑量與證實我們之前的推測，即強的松通過增加腎臟尿酸的清除來降低失代償性心力衰竭患者的血清尿酸水平。

21、
　　方法：三十八名失代償性HFrEF患者被隨機分為對照組(n=10)、低劑量強的松組(15 mg/d, n=8)、中劑量強的松組(30 mg/d, n=10)和高劑量強的松組(60 mg/d, n=10)，接受相對應的治療10天。納入標準：住院的心力衰竭患者；靜息或一般性活動即可引發(fā)癥狀；N端前腦鈉素（NT-proBNP）>1000 pg/ml。排除標準：除心力衰竭外其他限制應用糖皮質激素強的松的疾病，活動性心肌炎，限制性或梗阻

22、性心肌?。蝗脒x試驗前3個月曾接受過心臟手術；急性失代償性心力衰竭；急性冠脈綜合征。所有的患者都要求將每日液體攝入量控制在2升以下，食鹽的攝入量控制在5克以下。對于那些高尿酸血癥的患者我們未進行尿酸飲食的指導。同時，我們也未給這些病人任何降尿酸的藥物。干預組：患者隨機接受低劑量強的松(15 mg/d, n=8，約為人體日分泌皮質醇量的3-4倍)、中劑量強的松(30 mg/d, n=10)和高劑量強的松(60 mg/d, n=10)10天。

23、對照組：被隨機分配在對照組的患者接受了標準心力衰竭治療。首要臨床終點：試驗結束時SUA的水平。次要臨床終點為腎臟尿酸清除能力和腎臟尿酸分泌分數(shù)（FEUa）。
　　結果：1在臨床試驗結束時，SUA的基線改變值顯示與對照組相比大劑量強的松組顯著降低了SUA水平(在強的松大劑量組中，患者的SUA水平降低了3.55±1.02 mg/dL；而在對照組中SUA水平降低了0.01±0.49 mg/dL, P<0.05)。中劑量組與低劑量組均未明

24、顯降低SUA。2在臨床試驗結束時，大劑量強的松組腎臟尿酸清除能力的基線改變值增加了4.30±1.38 ml/min，對照組腎臟尿酸清除能力的基線改變值減少了?0.54±0.83 ml/min（P<0.05）。與對照組相比，中劑量組與低劑量組均未明顯增加腎臟尿酸清除能力。3在臨床試驗結束時，有趨勢顯示大劑量強的松增加了腎臟尿酸分泌分數(shù)。
　　結論:
　　1我們的研究提示糖皮質激素治療失代償性心力衰竭是安全的，不增加失代償性心力