兩例高胰島素血癥病人致病機(jī)制研究.pdf

1、高胰島素血癥是臨床工作中常見的重要問題之一，它是由于胰島素本身或是胰島素在轉(zhuǎn)運、結(jié)合等過程中作用障礙而導(dǎo)致的血中胰島素水平的異常升高。高胰島素血癥可由于胰島素抵抗而發(fā)生，也可不伴有胰島素抵抗，兩種不同的表現(xiàn)往往對應(yīng)著不同的致病原因。而臨床上針對不同病因?qū)?yīng)的治療手段有很大差別，因此早期發(fā)現(xiàn)病因，并及時準(zhǔn)確的治療是臨床工作的一項重大挑戰(zhàn)。
　　A型胰島素抵抗綜合征(Type A insulin-resistant syndrome，

2、TAIRS)是一種由于基因突變導(dǎo)致細(xì)胞膜上的胰島素受體變異致使極度胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)而使患者呈嚴(yán)重高血糖及高胰島素血癥的病癥，多數(shù)患者為青春期女性且合并黑色棘皮及多毛癥，可伴有雄激素水平升高、卵巢功能異常如閉經(jīng)、多囊卵巢等等一些列臨床癥候群。該疾病多由19號染色體上胰島素受體基因(INSR，Gene ID:3643，MIM:147670;GeneBank: NC_000019.10)突變導(dǎo)致，該基因編碼受體酪氨酸激酶家族的一個成員，胰島素或

3、其他配體與該受體的結(jié)合可激活胰島素信號通路，從而調(diào)節(jié)葡萄糖的吸收和釋放，以及碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的合成與儲存。由于缺乏INSR基因突變類型及臨床表現(xiàn)的相關(guān)性分析，新突變的識別及基因型與表型相關(guān)關(guān)系分析有助于為胰島素受體蛋白的功能學(xué)研究提供新的視角，完善A型胰島素抵抗綜合征的病因機(jī)制的認(rèn)識，探索有效的治療方案。
　　胰島素自身免疫綜合癥(Insulin Autoimmune Syndrome，IAS)是在無外源性胰島素注射的情況

4、下引發(fā)的自發(fā)性低血糖，并有血清總免疫反應(yīng)性胰島素水平升高和高滴度的胰島素自身抗體存在的疾病。該病屬于少見的免疫因素引起的糖尿病的典型代表，其發(fā)病機(jī)理涉及遺傳易感性、藥物作用、胰島素的釋放和排泄多個過程。正確識別該疾病對于全面理解胰島素抵抗的類型，避免誤診漏診有著重要的意義。
　　研究目的:
　　本研究主要調(diào)查一例中國TAIRS疑似病例的臨床及遺傳學(xué)特點和一例IAS病例臨床表現(xiàn)、輔助檢查和治療措施，并總結(jié)兩種疾病在遺傳、診斷及

5、治療方面的研究進(jìn)展。
　　研究方法:
　　選取一例疑似TAIRS病人，進(jìn)行全面的體格檢查及詳細(xì)的病史詢問，及以腎上腺強(qiáng)化CT、OGTT、胰島素和C-肽釋放試驗為代表的各項輔助檢查，并對疑似TAIRS病人進(jìn)行INSR基因測序及突變排查，對基因型及表型之間的關(guān)系進(jìn)行分析，對該病人進(jìn)行了1.5年的系統(tǒng)隨訪;選取一例IAS病人，在全面的問診、查體、實驗室檢查基礎(chǔ)上，增加了動態(tài)血糖監(jiān)測，并進(jìn)行了半年的治療隨訪。
　　研究結(jié)果:<

6、br>　　1.檢查和診斷:兩例病例均進(jìn)行常規(guī)心電圖檢查、婦科超聲檢查、甲狀腺功能檢測、內(nèi)分泌系列抗體、免疫球蛋白、性激素六項(FSH、LH、PRL、T、P、E2)，結(jié)果示TAIRS患者除胰島素自身抗體陽性外無明顯異常，而IAS患者除自身抗體陽性外尚有血脂異常和甲狀腺功能亢進(jìn)征。OGTT及胰島素、C-肽釋放試驗顯示兩位患者有明顯的胰島素抵抗。
　　2.突變位點的鑒定及隨訪:經(jīng)過排查發(fā)現(xiàn)，疑似TAIRS患者發(fā)現(xiàn)一同義突變(c.3325

7、C＞T)，患者存在胰島素抵抗，考慮發(fā)病機(jī)制為基因多態(tài)性所致。在隨訪一年半的時間內(nèi)，患者口服二甲雙胍治療，規(guī)律服藥期間治療效果明顯;而一旦停藥則出現(xiàn)病情反復(fù)。IAS患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療2個月后治愈，半年內(nèi)未再復(fù)發(fā)。
　　研究結(jié)論:
　　研究發(fā)現(xiàn):INSR基因測序是診斷A型胰島素抵抗綜合征的必要條件，該基因的變異與患者產(chǎn)生嚴(yán)重的胰島素抵抗有一定關(guān)聯(lián)，這為進(jìn)一步研究該基因的功能提供了一些線索;對中老年自發(fā)性低血糖應(yīng)考慮IAS，