Hedgehog信號通路介導的TGF-β1在百草枯肺纖維化中的作用.pdf

1、背景:百草枯(paraquat，PQ)，其化學名稱為1-1-二甲基-4-4-聯(lián)吡啶陽離子鹽，國內商品名為克蕪蹤，俗稱“一掃光”，為聯(lián)吡啶類除草劑，與土壤接觸后可以迅速滅活，因其在國內價格便宜，使用方便，除草效果好于其他除草劑，故被廣泛應用。百草枯在國內相對容易獲得，且百草枯包裝在前期并無劇毒且不可飲用的提示，后期包裝僅有中毒后治療困難的提示，并無中毒后死亡率極高的提示，且國內包裝中并未如歐美國家在其中添加催吐劑，故每年口服中毒或皮膚接觸

2、中毒的人數(shù)仍居高不下，其中毒引起的病死率很高，國外報道為40％～50％，而國內個別報道高達80％以上。百草枯誤用后的致死劑量小，血液中百草枯濃度與預后呈負相關，吸收后可迅速分布于肺、肝、腎、甲狀腺及神經(jīng)系統(tǒng)，可引起多器官功能衰竭，但主要集中于肺部，所以中毒后肺損傷最為突出，可引起早期嚴重的肺滲出、遲發(fā)性肺纖維化和肺功能衰竭而發(fā)生死亡。百草枯引發(fā)肺損傷的機制尚不明確，目前研究較多的學說包括氧自由基學說，脂質過氧化損傷，細胞因子以及DNA損

3、傷等。隨細胞分子學的發(fā)展，細胞因子網(wǎng)絡在肺纖維化中的作用研究也隨之增多。Hedgehog信號通路在胚胎發(fā)育過程中起重要作用，且臨床及基礎研究均證實Hedgehog信號通路與各類癌癥相關，且Hedgehog信號通路與各器官纖維化的發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系，其在肝纖維化及腎纖維化中的作用已經(jīng)得到明確證實。TGF-β1作為致肺纖維化的重要細胞因子，在百草枯肺纖維化中的作用已被證實。Hedgehog信號通路與TGF-β1的聯(lián)合作用在各腫瘤發(fā)病機制及肺

4、纖維化發(fā)病機制中被證實，但其在百草枯所致肺纖維化中的作用則未得到明確。
　　目的:建立大鼠百草枯中毒急性肺損傷模型，研究Hedgehog信號通道在百草枯肺損傷中的作用機制。
　　方法:成年雄性Wistar大鼠共30只，隨機分為3組，百草枯染毒組處理為體積分數(shù)20％的百草枯原液按照50 mg/kg大鼠體重灌胃+生理鹽水腹腔注射;百草枯染毒+Gant61組給予體積分數(shù)20％的百草枯原液按照50 mg/kg大鼠體重灌胃+ Gant

5、61腹腔注射，正常對照組給予、等量生理鹽水灌胃+生理鹽水腹腔注射。于第1、3、7、14、21、28天分批次處死，留取肺組織待檢測。分別測定TGF-β1,ERK，P38免疫組化，TGF-β1,ERK，JNK，P38蛋白測定;并留取部分肺組織行HE染色，在光學顯微鏡下觀察肺組織改變。
　　結果:肺組織蛋白表達顯示，TGF-β1、ERK、JNK及P38在百草枯中毒后表達增加，于第14天達到表達最大值。TGF-β1、ERK、JNK及P38