缺血修飾白蛋白和腦鈉肽在診斷心肌缺血中的作用.pdf

1、背景：
　　 心肌缺血是冠心病(coronary heart disease,CHD)的主要病理生理特征,檢測(cè)心肌缺血對(duì)冠心病的診斷、治療及預(yù)后判斷至關(guān)重要,然而冠心病的早期診斷卻是現(xiàn)代心臟病學(xué)中最薄弱的環(huán)節(jié)之一,在美國(guó)大的心臟中心被擬診為急性冠脈綜合癥(acute coronary syndrome.ACS)的患者中平均只有25％出入院診斷一致[1],對(duì)臨床資源造成巨大的浪費(fèi);然而另一方面,每年卻有2％的ACS患者被漏診[1,

2、2],造成極為嚴(yán)重的后果。導(dǎo)致這種現(xiàn)象最重要的原因就是目前尚缺乏可早期方便診斷心肌缺血的有效手段。常用心肌缺血損傷標(biāo)志物如心肌型肌酸激酶同功酶(MB isoenzyme of creatine kinase,CK-MB)、肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)等對(duì)心肌壞死敏感,但對(duì)急性冠脈缺血識(shí)別能力有限;此外這些高特異性的指標(biāo)在相當(dāng)一部分胸痛病人入院時(shí)常呈陰性結(jié)果,往往需連續(xù)監(jiān)測(cè)幾小時(shí)后才能顯示陽(yáng)性,而在等待期間

3、已有更多的心肌細(xì)胞死亡,錯(cuò)失了治療的最佳時(shí)機(jī)。因此若有在心肌細(xì)胞不可逆損害之前即能早期識(shí)別缺血的生化指標(biāo)將對(duì)冠心病及相關(guān)心血管事件的臨床診斷及治療帶來(lái)極大益處。開(kāi)發(fā)尋找這樣一種檢測(cè)方便快捷而又敏感特異的心肌缺血標(biāo)志物對(duì)篩查潛在的缺血性胸痛高?；颊?、剔除低?；颊?從而幫助臨床醫(yī)生高效診斷避免醫(yī)療差錯(cuò)的同時(shí)又能減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)具有極其重要的意義。已有一些反映急性心肌缺血的生化標(biāo)志物引起了大家的關(guān)注,如缺血修飾白蛋白(ischemia mo

4、dified albunun,IMA)和腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)等,故兩者成為本論文的主要研究對(duì)象。
　　 Bar-Or等[3,4]最早發(fā)現(xiàn)心肌缺血時(shí)人血清白蛋白(human serum albumin,HAS)的氨基端在氧化應(yīng)激的作用下構(gòu)型改變、結(jié)合過(guò)渡金屬的能力下降,形成所謂的缺血修飾白蛋白(ischenua modified albumin,IMA);利用該原理他們?cè)O(shè)計(jì)出白蛋白鈷

5、結(jié)合試驗(yàn)(albumin cobalt binding test,ACB)的方法來(lái)檢測(cè)IMA[5]水平。此后國(guó)外學(xué)者進(jìn)行了大量臨床研究評(píng)價(jià)該指標(biāo)對(duì)心肌缺血的診斷價(jià)值。2003年2月,美國(guó)食品藥品管理局(the Food andDrug Administration,FDA)已批準(zhǔn)IMA測(cè)定作為早期心肌缺血的生化標(biāo)志物,用于對(duì)低?；颊逜CS的輔助診斷,包括對(duì)急性心肌缺血的早期診斷、ACS的排除診斷及ACS危險(xiǎn)分層評(píng)價(jià)。
　　 腦鈉

6、肽(brain natriuretic peptide,BNP)為心室肌細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素,有利尿、排鈉、擴(kuò)血管、拮抗交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用,在心室負(fù)荷、室壁張力增加的情況下合成、分泌增多;N-末端腦鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)為BNP生成過(guò)程中的副產(chǎn)物,與后者呈等摩爾分泌,因生物半衰期更長(zhǎng)、血漿濃度更高,故在外周血中更易被

7、檢測(cè)。它們作為心力衰竭的診斷標(biāo)志物在2000年11月得到美國(guó)FDA的批準(zhǔn)并被廣泛接受。但之后越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),心肌缺血是另一種刺激BNP分泌的重要因素,且它的水平與缺血程度密切相關(guān),其在A(yíng)CS者中的變化有一定規(guī)律。故BNP在這方面的應(yīng)用也日益引起人們的重視。
　　 第一部分
　　 目的：
　　 對(duì)疑診冠心病或已確診的低危穩(wěn)定型心絞痛患者通過(guò)行平板運(yùn)動(dòng)造成其冠脈缺血狀態(tài),觀(guān)察運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陰性與陽(yáng)性者運(yùn)動(dòng)前后血清IMA

8、、NT-proBNP值的變化情況,同時(shí)測(cè)定cTnT、CK-MB等“經(jīng)典”缺血損傷標(biāo)志物,考察相對(duì)后者IMA、NT-proBNP是否為更靈敏反映心肌缺血的生化指標(biāo);并通過(guò)最終的冠脈造影明確冠脈病變嚴(yán)重情況,以該結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn),檢驗(yàn)兩者與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)相結(jié)合是否能提高診斷冠心病心肌缺血的準(zhǔn)確性。
　　 方法：
　　 收集2007年11月至2008年3月五月間因“胸悶胸痛待查”或“介入術(shù)后復(fù)查”入院并擬行冠脈造影者80例,除外運(yùn)

9、動(dòng)平板試驗(yàn)禁忌、除外已知明確的外周動(dòng)脈疾病、肌病和腎功能不全,采用極量或次極量平板運(yùn)動(dòng)(Bruce方案)增加心臟負(fù)荷誘發(fā)心肌缺血。于平板運(yùn)動(dòng)前(入院第二日晨常規(guī)血檢)及運(yùn)動(dòng)后2小時(shí)抽血,檢測(cè)NT-proBNP、cTnT、CK-MB、CK-MM、IMA等指標(biāo)。記錄他們的一般情況、病史資料、生化指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)平板及冠脈造影結(jié)果。觀(guān)察試驗(yàn)陰性與陽(yáng)性患者運(yùn)動(dòng)前后IMA、NT-proBNP等標(biāo)志物水平有無(wú)顯著性差異,并以最終的冠造結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn),檢驗(yàn)兩

10、者與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)相結(jié)合是否能提高診斷冠心病心肌缺血的準(zhǔn)確性。
　　 結(jié)果：
　　 1.患者一般情況及冠心病的診斷:80例病例中,男性57例,女性23例,年齡38～76(平均59.6±8.3)歲。運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性27例(33.75％),“隨訪(fǎng)”17例(21.25％),陰性36例(45.00％);冠脈造影結(jié)果(“陽(yáng)性”定義為至少有一支直徑2m以上冠脈分支存在≥70％狹窄或左主干≥50％狹窄):陽(yáng)性35例(43.75％),陰性

11、45例(56.25％)。
　　 2.各心肌標(biāo)志物檢測(cè)值按運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果分組:
　　 (1)IMA(U/ml):陽(yáng)性組、隨訪(fǎng)組、陰性組運(yùn)動(dòng)前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05);
　　 (2)NT-proBNP(pg/ml):陽(yáng)性組、隨訪(fǎng)組、陰性組運(yùn)動(dòng)前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05);
　　 (3)cTnT(ng/ml):所有患者運(yùn)動(dòng)前后均＜0.01ng/ml;
　　 (4)CK-MB(U/

12、L):陽(yáng)性組、隨訪(fǎng)組、陰性組運(yùn)動(dòng)前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05);
　　 (5)CK-MM(U/L):陽(yáng)性組、陰性組運(yùn)動(dòng)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為p=0.044、p=0.027);隨訪(fǎng)組運(yùn)動(dòng)前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。
　　 3.各心肌標(biāo)志物檢測(cè)值按冠脈造影結(jié)果分組:
　　 (1)IMA(U/ml):冠造陽(yáng)性組、陰性組運(yùn)動(dòng)前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別p=0.162、p=0.634);將陽(yáng)性組進(jìn)一

13、步分為單支、雙支和三支病變組,不同組間△IMA值或運(yùn)動(dòng)后IMA值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別p=0.546.p=0.798);將△IMA或運(yùn)動(dòng)后IMA值按四分位數(shù)間距分成四組,不同組間冠造陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別p=0.813.p=0.984)。
　　 (2)NT-proBNP(pg/ml):冠造陽(yáng)性組運(yùn)動(dòng)前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.416);冠造陰性組運(yùn)動(dòng)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.034);將陽(yáng)性組進(jìn)一步分為單支、雙支

14、和三支病變組,不同組間△NT-proBNP值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.345);將△NT-proBNP按四分位數(shù)間距分成四組,不同組間冠造陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.984)。
　　 (3)cTnT(ng/ml):所有患者運(yùn)動(dòng)前后均＜0.01ng/ml;
　　 (4)CK-MB(U/L):陽(yáng)性組、陰性組運(yùn)動(dòng)前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為p=0.172、p=0.165);
　　 (5)CK-MM(U/L):冠造

15、陽(yáng)性組運(yùn)動(dòng)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.009);冠造陰性組運(yùn)動(dòng)前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.955)。
　　 由于根據(jù)受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operating characteristic,ROCcurve)曲線(xiàn)下面積(area under the curve,AUC)的計(jì)算結(jié)果及統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),以冠脈造影發(fā)現(xiàn)至少一支直徑2mm以上冠脈分支存在≥70％狹窄或左主干≥50％狹窄作為心肌缺血的替代指標(biāo),運(yùn)動(dòng)前后△IMA

16、、運(yùn)動(dòng)后IMA、運(yùn)動(dòng)前后△NT-proBNP對(duì)心肌缺血診斷無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05),故無(wú)法選取截?cái)嘀狄杂?jì)算其各項(xiàng)診斷性能指標(biāo),并結(jié)合運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)進(jìn)一步分析是否能提高對(duì)CHD診斷的正確性。
　　 結(jié)論：
　　 在低危穩(wěn)定型冠心病患者中,IMA、NT-proBNP未顯示出對(duì)運(yùn)動(dòng)平板誘發(fā)心肌缺血的診斷意義,無(wú)法結(jié)合運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)以提高對(duì)冠心病診斷的正確性。
　　 第二部分
　　 目的：
　　 觀(guān)察在因

17、“胸悶胸痛”就診的急診患者中,IMA識(shí)別心肌缺血引起的心源性胸痛的能力、其在不同疾病組人群中水平的差異以及對(duì)急性心肌缺血嚴(yán)重程度的反映;結(jié)合心電圖、cTnT是否能提高診斷ACS的敏感性。
　　 方法：
　　 收集自2008年4月5日至20日在我院急診科因“胸悶胸痛”就診或被急送至搶救室的連續(xù)患者43例,除外慢性心功能不全、腎功能不全者,留取其不同時(shí)間急診送檢之血清標(biāo)本人工檢測(cè)IMA值;在此之前經(jīng)冠心病危險(xiǎn)因素、胸部不適癥

18、狀特點(diǎn)、系列心肌標(biāo)志物測(cè)定(以cTnT為主要診斷依據(jù))、心電圖檢查和部分患者的冠脈造影結(jié)果等綜合評(píng)估,將病例分為非缺血性胸痛(non-ischemic chest pain,NICP)組和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)組,后者又進(jìn)一步分成不穩(wěn)定心絞痛(unstable angina,UA)組、非ST段抬高心梗(non-ST elevated myocardial infarction,NSTEM

19、I)組和ST段抬高心梗(ST elevated myocardial infarction,STEMI)組。觀(guān)察不同組人群中血清IMA的水平;并結(jié)合其它輔助檢查結(jié)果分析該指標(biāo)是否能反映心肌缺血程度;結(jié)合心電圖、cTnT是否能提高診斷ACS的敏感性。
　　 結(jié)果：
　　 1.病例資料分布:共收集病例43例血清標(biāo)本85份,其中男性30例,女性13例,年齡38～88(平均66.56土16.05)歲,NICP組23例(53.49

20、％)標(biāo)本39份,UA組8例(18.60％)標(biāo)本14份,NSTEMI組5例(11.63％)標(biāo)本13份,STEMI組7例(16.28％)標(biāo)本19份,ACS組總共20例(46.51％)標(biāo)本46份。
　　 2.以ABSU/ml為單位(定義為每ml血清產(chǎn)生0.1的吸光度值.ABSU:absorbance unit,吸光度單位),各組血清IMA濃度:NICP組55.9±13.9,ACS組68.7±14.4,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.0

21、01);后者的各亞組中UA組63.4±9.7,NSTEMI組65.5±10.0,STEMI組74.7±17.8,與NICP組進(jìn)行四組間比較:各組間IMA均值不全相等,其中STEMI組與UA組、STEMI組與NICP組、NSTEMI組與NICP組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。
　　 3.以最終的出院診斷為標(biāo)準(zhǔn),IMA對(duì)ACS的各項(xiàng)診斷性能指標(biāo):經(jīng)過(guò)描繪ROC曲線(xiàn)獲得IMA的最佳截?cái)嘀禐?5.6ABSU/ml.其曲線(xiàn)下面積(

22、AUC)為0.736(0.629～0.842);敏感性65.2％.特異性79.5％,在患病率46.51％(20/43)的情況下,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值79.0％,陰性預(yù)測(cè)值66.0％,陽(yáng)性似然比3.18,陰性似然比0.44。與cTnT、ECG及兩者結(jié)合,診斷ACS的敏感性分別上升到84.78％、86.96％、95.65％。與NICP組相比,ACS組中大于該截?cái)嘀档臉颖颈壤?差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。
　　 4.IMA與其它臨床指

23、標(biāo)的相關(guān)性:IMA升高的水平與心電圖ST-T異常的程度及范圍有關(guān)(p＜0.05):但未發(fā)現(xiàn)其與cTnT濃度有相關(guān)性(p＞0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 1.在急診“胸悶胸痛”就診患者中,ACS組的IMA水平高于NICP組,在前者隨疾病分類(lèi)程度越重IMA升高越明顯。
　　 2.IMA對(duì)區(qū)別診斷ACS與NICP有一定價(jià)值;結(jié)合cTnT、ECG可提高對(duì)前者的診斷敏感性。
　　 3.IMA升高的水平與心電圖ST