4--O-(1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲?；?阿奇霉素衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗菌活性研究.pdf

1、自紅霉素于上世紀(jì)50年代上市以來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在臨床抗感染治療上的應(yīng)用是非常成功的，直至細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的出現(xiàn)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以其對(duì)呼吸道感染、皮膚軟組織感染和泌尿生殖系統(tǒng)感染的良好療效，在臨床上的使用特別普遍。但其廣泛使用不可避免的會(huì)對(duì)細(xì)菌突變產(chǎn)生選擇作用，使細(xì)菌由于不同機(jī)制產(chǎn)生了各種相應(yīng)類型的耐藥性。為了對(duì)抗不斷出現(xiàn)的耐藥型細(xì)菌，解決耐藥菌感染所產(chǎn)生的各種問(wèn)題，迫切要求我們不斷尋找新的有效藥物對(duì)抗細(xì)菌耐藥性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)

2、構(gòu)修飾是該領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)，針對(duì)此類化合物的半合成改造尋找新型藥物是一個(gè)非常有效的途徑。在過(guò)去的幾十年中，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的開(kāi)發(fā)蓬勃發(fā)展，歷經(jīng)三代的開(kāi)發(fā)，獲得了一系列應(yīng)用于臨床的有效藥物，進(jìn)入臨床的該類藥物已達(dá)幾十種，如今大環(huán)內(nèi)酯的研發(fā)已進(jìn)入第四代。
　　 大環(huán)內(nèi)酯抗生素與其靶點(diǎn)的作用部位是在細(xì)菌核糖體50S亞基的肽通道表面，緊鄰肽酰轉(zhuǎn)移酶中心。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)以及延伸出側(cè)鏈能與肽通道內(nèi)核苷酸殘基結(jié)合，在相應(yīng)位置上阻塞肽通道，阻止核糖

3、體新生肽鏈的延長(zhǎng)，使其不能合成成熟的蛋白，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。我們所設(shè)計(jì)引入的C4"氨基甲酸酯側(cè)鏈伸展方向?yàn)镻TC區(qū)域，側(cè)鏈能與該處的核苷酸殘基相作用，獲得二級(jí)作用機(jī)制;C11引入的側(cè)鏈可以與Ⅱ區(qū)35發(fā)夾結(jié)構(gòu)的A752區(qū)域作用進(jìn)一步增強(qiáng)抗菌活性。
　　 我們完成了共4個(gè)系列44個(gè)目標(biāo)化合物的合成分離與純化，并優(yōu)化了合成路線，完成了所合成化合物的抗菌活性評(píng)價(jià)，對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)。
　　 對(duì)敏感型金黃色葡萄球菌化合物S6活性達(dá)

4、到0.008μg/mL，化合物S8、R3分別達(dá)到了0.03μg/ml和0.016μg/ml。對(duì)敏感型化膿性鏈球菌的MIC值，R、S系列化合物幾乎都達(dá)到0.002μg/mL。對(duì)肺炎鏈球菌耐藥菌的活性，R、S系列所有化合物MIC都達(dá)到0.25μg/mL以下。對(duì)ermB型肺炎鏈球菌耐藥菌，S3、S8的MIC達(dá)到0.06μg/mL(MICAZM∶128μg/mL)，對(duì)mefA型肺炎鏈球菌耐藥菌化合物S2～S4達(dá)到0.03μg/mL（MICAZM

5、∶4μg/mL），對(duì)ermB+mefA型肺炎鏈球菌耐藥菌S3、S6、S8達(dá)到0.125μg/mL（MICAZM∶256μg/mL）。
　　 目標(biāo)化合物表現(xiàn)出對(duì)肺炎鏈球菌良好的的活性。4"修飾對(duì)ermB型耐藥菌、mefA型耐藥菌以及ermB+mefA混合型的耐藥菌的抗菌活性提高顯著。尤其對(duì)ermB型和ermB+mefA混合型耐藥菌表現(xiàn)最好，活性提高約100～1000倍，達(dá)到敏感范圍(1μg/mL;MICAZM∶128μg/mL)。

6、多個(gè)化合物對(duì)三種耐藥菌最好的活性都能達(dá)到0.25μg/mL。對(duì)敏感型化膿性鏈球菌活性也較好。
　　 C11側(cè)鏈的引入可以在其基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高抗菌活性，所得目標(biāo)化合物都表現(xiàn)出極好的抗菌活性。C11修飾后的產(chǎn)物使活性在4"修飾的基礎(chǔ)上平均提高了約4～8倍。兩位置同時(shí)修飾后，化合物抗菌活性與AZM相比可提高1000倍以上。對(duì)大部分（除MRSA外）菌株C11側(cè)鏈末端為對(duì)甲氧基芐基時(shí)活性要略優(yōu)于末端無(wú)取代的芐基。
　　 對(duì)ermB

7、型耐藥的肺炎鏈球菌，C11位無(wú)長(zhǎng)側(cè)鏈的化合物活性受4"末端基團(tuán)影響較大;當(dāng)化合物具有C11芳烷基氨甲?；鶄?cè)鏈時(shí)，活性幾乎不受4"末端基團(tuán)影響。C11，12環(huán)碳酸酯系列中，以4"末端為2，6-二氯芐基活性最好，對(duì)甲基芐基、鄰氟芐基次之;C11，12無(wú)修飾時(shí)，4"末端鄰氯芐基活性最低，末端間氯芐基活性最優(yōu)。
　　 對(duì)mefA型耐藥的肺炎鏈球菌，C11，12環(huán)碳酸酯系列中4"末端苯環(huán)上無(wú)取代基時(shí)活性最弱，對(duì)硝基取代和間氟取代次之;C1