4--O-(反式-β-芳基烯丙酰胺)氨基甲?；⑵婷顾匮苌锏脑O(shè)計(jì)、合成與抗菌活性研究.pdf

1、當(dāng)前，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床療效已獲得了廣泛認(rèn)可。通過(guò)紅霉素(erythromycinA，EMA)的結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是解決細(xì)菌耐藥問(wèn)題的有效途徑。
　　 抗菌機(jī)制研究表明，大環(huán)內(nèi)酯抗生素，作為一類細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，可與細(xì)菌核糖體50S亞基23SrRNAV區(qū)A2058靶點(diǎn)發(fā)生可逆結(jié)合，從而干擾新生肽鏈的延長(zhǎng)、有效抑制細(xì)菌的生命活動(dòng)。兩種主要機(jī)制可解釋絕大多數(shù)的大環(huán)內(nèi)酯耐藥現(xiàn)象，即erm基因介導(dǎo)的甲基化耐藥和m

2、ef基因介導(dǎo)的外排泵耐藥。
　　 本文基于細(xì)菌核糖體肽酰轉(zhuǎn)移酶活性中心(peptidyltransferasecenter，PTC)區(qū)域、以阿奇霉素(azithromycin,AZM)為母核，設(shè)計(jì)合成了12個(gè)4”-O-（反式-β-芳基烯丙酰胺）氨基甲?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯衍生物（A系列）。通過(guò)體外抗菌活性評(píng)價(jià)，我們從A系列選取抗耐藥菌活性較好的化合物對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造，得到34個(gè)C-4”、11位修飾的阿奇霉素衍

3、生物（B-E系列）。這類衍生物在C-4”結(jié)構(gòu)片段作用于PTC區(qū)域的同時(shí)，C-11芳烷基氨甲酸酯側(cè)鏈可與23SrRNAⅡ區(qū)A752位點(diǎn)結(jié)合，具有多級(jí)作用機(jī)制。
　　 本文采用微量肉湯稀釋法進(jìn)行目標(biāo)化合物體外抗菌活性的評(píng)價(jià)[以最小抑菌濃度，minimuminhibitoryconcentrations(MICs)表示]。具體的抗菌活性如下:
　　 1.抗敏感菌活性
　　 1)絕大多數(shù)化合物保持了AZM母核對(duì)于敏感化膿

4、性鏈球菌的活性。其中，絕大多數(shù)B-E系列化合物對(duì)敏感金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌的活性保持在敏感范圍內(nèi)(MIC≤1μg/mL)。
　　 2)B8對(duì)于敏感金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌的活性最顯著，MIC分別為0.5、0.06、0.25μg/mL。30個(gè)化合物(B1-B7、B9、C1-C5、C7、C8、D1-D5、D7、D8、E1-E8)具有較強(qiáng)的抗敏感肺炎鏈球菌活性(MIC在0.12、0.5μg/mL之間),B1、B5-

5、B8、C4、C5、D3、D4、E2、E6(MIC=0.5μg/mL)基本保持了AZM的抗敏感金黃色葡萄球菌活性。
　　 2.抗耐藥菌活性
　　 1)所有化合物對(duì)三種耐藥肺炎鏈球菌的活性均優(yōu)于對(duì)照藥物EMA和AZM，大部分化合物對(duì)于耐藥化膿鏈球菌的活性優(yōu)于對(duì)照藥物。
　　 2)A3對(duì)mefA型耐藥肺炎鏈球菌的活性(MIC=0.015μg/mL)最強(qiáng)，分別是EMA、AZM的512和256倍;35個(gè)化合物（A1、A6、

6、A7、A9-A12、B2-B7、C1-C6、C8、D1-D8、E2-E8）對(duì)mefA型耐藥菌的活性較突出(MIC在0.03、0.5μg/mL之間)。
　　 3)D3-D5（MIC分別為0.5、0.25、0.5μg/mL）對(duì)ermB型耐藥肺炎鏈球菌的活性較顯著，分別是對(duì)照的256、512和256倍。
　　 4)B5、D3-D5對(duì)ermB+mefA型耐藥肺炎鏈球菌的活性已達(dá)敏感水平(MIC=1μg/mL)，是對(duì)照的256倍。

7、
　　 通過(guò)4”-O-（反式-β-芳基烯丙酰胺）氨基甲?；⑵婷顾匮苌颩IC的分析，我們總結(jié)出如下構(gòu)效關(guān)系:
　　 1.抗敏感菌活性
　　 1)C-11，12環(huán)碳酸酯結(jié)構(gòu)的引不利于抗敏感菌活性的提高;打開C-11，12碳酸酯環(huán)、引入C-11芳烷基氨甲酸酯側(cè)鏈可明顯提高化合物的抗菌活性。
　　 2)增加C-4”側(cè)鏈末端苯環(huán)甲氧基取代的數(shù)目可導(dǎo)致抗敏感菌活性的降低;C-4”側(cè)鏈末端為2-呋喃基團(tuán)時(shí)，化合物始

8、終保持顯著的抗敏感化膿鏈球菌活性。
　　 2.抗耐藥菌活性
　　 1)C-4”側(cè)鏈的引入可提高化合物的抗耐藥肺炎鏈球菌和化膿鏈球菌活性。
　　 2)打開C-11，12碳酸酯環(huán)、引入C-11芳烷基氨甲酸酯側(cè)鏈，可提高化合物對(duì)于三種耐藥肺炎鏈球菌的活性。C-11芳烷基氨甲酸酯側(cè)鏈可通過(guò)與A752的結(jié)合，增強(qiáng)化合物的抗ermB型耐藥菌活性。
　　 3)C-11對(duì)甲氧芐基氨甲酸酯基團(tuán)的引入對(duì)于化合物的抗耐藥肺炎鏈