中藥單體虛擬PDB文庫構(gòu)建及其解析.pdf

1、本研究旨在為虛擬篩選中藥單體作為藥物先導化合物及蛋白質(zhì)相關(guān)信息查詢提供方便，同時為從分子層面分析藥物作用機制提供方法和思路。數(shù)據(jù)庫是藥物研究的重要工具，關(guān)于小分子配體與大分子受體相互作用的數(shù)據(jù)庫研究較少，因此本文擬構(gòu)建關(guān)于中藥單體與蛋白質(zhì)相互作用的中藥單體蛋白晶體復合物虛擬文庫（簡稱中藥單體虛擬PDB文庫）。論文首先介紹中藥信息數(shù)據(jù)庫與生物信息學數(shù)據(jù)庫。目前中藥信息數(shù)據(jù)庫種類多樣，主要包括單體化合物庫，中藥組分庫，中藥化學成分數(shù)據(jù)庫和中

2、藥化學信息數(shù)據(jù)庫;生物信息學數(shù)據(jù)庫大體分為4類:基因組數(shù)據(jù)庫，核酸和蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)序列數(shù)據(jù)庫，生物大分子三維空間結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，以上述3類為基礎(chǔ)構(gòu)建的二次文獻數(shù)據(jù)庫。蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫PDB是主要的生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。目前從蛋白質(zhì)分子層面研究病理機制受到醫(yī)學生物界廣泛重視，而對許多嚴重威脅人類健康疾病的相關(guān)蛋白質(zhì)的信息缺乏系統(tǒng)整理，比如惡性腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。為進一步總結(jié)常見疾病相關(guān)蛋白質(zhì)信息，并從分子層面研究藥物作用機制，促進醫(yī)學生

3、物學的發(fā)展，同時促進中藥開發(fā)的研究，需要建立一個比較完整的中藥相關(guān)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫。
　　中藥在我國歷史悠久，至今在疾病治療中仍廣泛應用。隨著西藥開發(fā)競爭激烈和回歸自然潮流興起，中藥的作用在世界范圍內(nèi)日益凸顯。近幾年許多制藥公司和科研人員已將注意力轉(zhuǎn)移到傳統(tǒng)中藥。由于中藥化學成分復雜多樣，研究其活性成分和作用機制比較困難，計算機輔助藥物設計作為藥物研究的輔助手段已經(jīng)受到廣泛關(guān)注，運用虛擬篩選技術(shù)可以較準確的模擬受體與配體相互作用，縮小

4、化合物篩選范圍，將其與傳統(tǒng)試驗方法相結(jié)合可以為從傳統(tǒng)中藥中篩選藥物先導化合物提供方便。
　　本文以現(xiàn)有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫RCSB PDB和虛擬篩選平臺iScreen為信息來源，構(gòu)建中藥單體虛擬PDB文庫，主要研究內(nèi)容如下:
　　1.構(gòu)建中藥單體虛擬PDB文庫。運用PDB數(shù)據(jù)庫，iScreen在線服務，BLAST比對網(wǎng)站，Chimera軟件，Discovery Studio3.5(簡稱DS3.5)軟件構(gòu)建中藥單體虛擬PDB文庫，該文

5、庫共構(gòu)建約3200個蛋白晶體復合物，收錄了蛋白質(zhì)及其原始配體信息和蛋白質(zhì)及其參考配體信息，為蛋白質(zhì)信息查詢提供方便。
　　2.分析蛋白質(zhì)。在構(gòu)建文庫的基礎(chǔ)上，運用Chimera軟件，DS3.5軟件，Molsoft ICM-Browser軟件解析蛋白質(zhì)。通過比較抑制劑和中藥單體分別與蛋白質(zhì)的構(gòu)象匹配情況及與關(guān)鍵氨基酸殘基作用情況，一方面可以為篩選藥物先導化合物提供方便，另一方面通過分析抑制作用存在與否的機理，為研究藥物作用機制提供思

6、路和方法。通過查閱大量文獻，把蛋白質(zhì)主要分為病毒類，病菌類，腫瘤類，炎癥類，神經(jīng)系統(tǒng)類等作簡要介紹。
　　3.進行中藥單體抑菌試驗研究及其作用機制分析。以白色念珠菌，酵母菌，嗜酸乳桿菌為實驗菌株對篩選的中藥單體進行抑菌試驗。實驗結(jié)果表明黃芩苷，角鯊烯，山崳酸甲酯對白色念珠菌和酵母菌無明顯抑制效果;角鯊烯，山崳酸甲酯，28烷對嗜酸乳桿菌均無明顯抑制作用。得出結(jié)論:抑制劑與蛋白質(zhì)的構(gòu)象匹配及與關(guān)鍵氨基酸殘基的相互作用是發(fā)揮抑制作用所必