苦參堿經皮給藥系統(tǒng)及其在大鼠體內不同部位的藥動學研究.pdf

1、苦參堿（Matrine）是豆科植物苦參、苦豆子等干燥根中的主要有效成分，臨床上多用來治療慢性肝炎、肝纖維化，常用劑型有注射液與口服膠囊，注射給藥不便且會出現(xiàn)局部疼痛，口服給藥則胃腸道反應明顯。苦參堿有適宜的經皮給藥特性，可制成經皮給藥制劑。本研究先用體外經皮滲透試驗篩選經皮給藥處方，然后采用微透析取樣技術研究其在大鼠肝、血、皮膚及血漿等多部位的藥動學，并與靜注給藥相比較。
　　苦參堿體外處方篩選結果表明，油性氮酮與薄荷油對苦參堿具

2、有較好的促滲作用，而丙二醇對苦參堿無明顯促滲作用，苦參堿貼片的最優(yōu)處方為含藥量6 mg·cm-2、12％油性氮酮、16%薄荷油，12 h平均累積滲透量為（5698.583±387.94）μg·cm-2，平均滲透速率為（470.41±16.79）μg·cm-2·h-1。
　　苦參堿體內樣品測定的色譜條件為Diamonsil C18色譜柱(4.6 mm×150 mm，5μm)，流動相為乙腈-0.1％磷酸（用三乙胺調pH至7.6-7.7

3、）（微透析液測定：35:65；血漿測定：30:70），流速1.0 ml·min-1，檢測波長220 nm，柱溫35℃，進樣量20μL。苦參堿微透析液的線性范圍為0.10～25.00μg·mL-1，血漿為0.32～81.80μg·mL-1，相關系數(shù)均為1。微透析液的日內日間精密度RSD≤6.95%，血漿RSD≤10.75%。微透析液的平均準確度為94.7～105.9%，血漿為98.6～107.9%。穩(wěn)定性良好。本方法準確、簡單、快速，適用

4、于苦參堿大鼠體內藥動學研究中微透析液和血漿中藥物濃度的測定。
　　苦參堿探針回收率研究結果表明，回收率與苦參堿濃度（2.5、5.0、10.0μg·mL-1）無關，與灌流速度（1.0、2.0、3.0μL·min-1）成反比。相同流速下，體外正向法與反向法測得的回收率基本一致。1.0-3.0μL·min-1流速下，同心圓探針體外回收率為（41.57±0.92）%~（76.91±1.38）%，線性探針體外回收率為（44.69±1.24）

5、%~（82.11±3.13）%，同心圓體內回收率為（12.26±0.32）%~（39.22±1.86）%，線性探針體內回收率為（6.39±0.66）%~（18.72±1.79）%?？傊畬τ诳鄥A，體外正向透析法更方便準確，該回收率可作為探針對藥物回收率應用于藥動學研究中。
　　靜注給藥藥動學研究結果表明，苦參堿在體內各部位藥動學情況符合二室開放模型，AUC和Cmax關系均基本呈現(xiàn)血漿＞血微透析＞肝臟微透析，這是由于藥物先進入血再進

6、入肝臟，血微透析獲得的是游離態(tài)藥物濃度，而血漿包括游離態(tài)和蛋白結合態(tài)的總藥物濃度。低（10 mg·kg-1）、中（20 mg·kg-1）、高（40 mg·kg-1）劑量組，血微透析、血漿Cmax隨劑量呈倍數(shù)增長，肝臟Cmax在低、中劑量下無明顯差異，中、高劑量下呈倍數(shù)關系，中、高劑量各部位AUC同樣隨劑量呈倍數(shù)增長。
　　經皮給藥的藥動學研究結果表明，苦參堿AUC呈現(xiàn)皮下微透析＞血漿＞血微透析＞肝臟微透析，5 cm2與10 cm2

7、兩個劑量組的血微透析AUC均分別約占血漿的50%，說明游離態(tài)苦參堿濃度約占全血藥物濃度的50%。低劑量組與苦參堿40 mg·kg-1靜注藥動學參數(shù)相比，血漿的AUC貼片是靜注的2倍，MRT(0-t)貼片是靜注的3倍，Cmax水平相當，說明低劑量組已能達到苦參堿40 mg·kg-1靜注的效果，維持較長時間，起到緩控釋的作用。藥物體內濃度與給藥面積基本成倍數(shù)關系，皮下微透析的AUC較大，說明藥物在皮下易形成藥物貯庫。
　　本研究將苦參