2,3-二甲氧基苯甲醛合成路線(xiàn)的設(shè)計(jì)及其制備研究.pdf

1、藥品的價(jià)格直接影響人們的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，降低藥物價(jià)格最有效的辦法就是降低其制備成本。降低合成藥物原材料的價(jià)格從而降低藥物價(jià)格是關(guān)系國(guó)計(jì)民生的大事。2,3-二甲氧基苯甲醛是一種重要的醫(yī)藥中間體，設(shè)計(jì)一條經(jīng)濟(jì)環(huán)保的合成路線(xiàn)，降低其合成成本具有十分重要的意義。本文通過(guò)逆合成法分析，設(shè)計(jì)了三條2,3-二甲氧基苯甲醛的合成路線(xiàn)，并對(duì)各合成路線(xiàn)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。
　　路線(xiàn)一：以鄰甲酚為原料合成2,3-二羥基甲苯，再經(jīng)過(guò)醚化和選擇性氧化得到2,3-二甲

2、氧基苯甲醛。該路線(xiàn)因2,3-二甲氧基甲苯氧化反應(yīng)選擇性差而放棄。路線(xiàn)二：以4-叔丁基苯酚為反應(yīng)原料經(jīng)過(guò)甲?；磻?yīng)、溴化反應(yīng)、脫叔丁基反應(yīng)及醚化反應(yīng)制備2,3-二甲氧基苯甲醛。該路線(xiàn)合成3-溴-5-叔丁基-2-羥基苯甲醛的兩步總收率為93.5％，但最后叔丁基很難脫除。路線(xiàn)三：4-叔丁基苯酚溴化形成2-溴-4-叔丁基苯酚收率99.5%，在叔丁基轉(zhuǎn)移制備2-溴苯酚反應(yīng)時(shí)，考察了多種催化劑對(duì)叔丁基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的催化性能。以AlCl3為催化劑，苯酚為

3、反應(yīng)溶劑，當(dāng)2-溴-4-叔丁基苯酚:三氯化鋁:苯酚的摩爾比為1:1:3，40℃反應(yīng)5h后2-溴-4-叔丁基苯酚轉(zhuǎn)化成2-溴苯酚的轉(zhuǎn)化率69.2%，苯酚接受叔丁基形成4-叔丁基苯酚，實(shí)現(xiàn)了叔丁基的定位及循環(huán)利用。以甲苯為叔丁基受體時(shí)，微量水對(duì)催化反應(yīng)具有重要的影響。當(dāng)2-溴-4-叔丁基苯酚:三氯化鋁:H2O為1:0.8:0.13，40℃反應(yīng)5h后2-溴-4-叔丁基苯酚的轉(zhuǎn)化率達(dá)到96%。無(wú)水溴化氫或氯化氫可以提高AlCl3的反應(yīng)活性，減少

4、AlCl3的用量。叔丁基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中的催化劑可能是三氯化鋁與氯化氫形成的氯鋁酸。2-溴苯酚經(jīng)甲酰化反應(yīng)形成2-羥基-3-溴-苯甲醛收率94.0%。以溴化亞銅為催化劑，以氫氧化鉀為堿，DMC為甲氧基化、甲基化試劑時(shí)，溴不能被甲氧基化，只能發(fā)生酚羥基的甲醚化。而以甲醇鈉為堿，DMF或DMC為溶劑溴均能被甲氧基化；以DMC為溶劑的溴甲氧基化反應(yīng)后，酚羥基不能被甲醚化，而以DMF為溶劑的溴甲氧基化反應(yīng)后，再加入DMC可使酚羥基甲醚化，一鍋法得到2