丹參酮化合物的結(jié)構(gòu)修飾及鹵代中間體的合成.pdf

1、丹參酮類化合物是我國傳統(tǒng)中藥丹參的脂溶性物質(zhì)，有廣泛的藥用價值。但因長期以來，該類化學(xué)成分多屬脂溶性的化合物，水溶性極差的原因，同時使其藥用價值又受到很大限制。藥物化學(xué)上，對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，是改變現(xiàn)有藥用不足和開發(fā)新藥的有效方法。本研究針對丹參酮ⅡA、丹參酮Ⅰ和1,2-去氫丹參酮ⅡA等防治心血管疾病作用的化合物，開展的結(jié)構(gòu)改造與修飾，目的是改變和提高它們的水溶性和有效的發(fā)揮其藥效所進(jìn)行的鹵代反應(yīng)的系列的研究。
　　傳統(tǒng)

2、的提高水溶性的方法是在藥物結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán)。而丹參酮類化合物特征環(huán)狀結(jié)構(gòu)，難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。多年來人們期待將脂溶性的丹參酮方便的轉(zhuǎn)化為水溶性的物質(zhì)，已做了大量的工作。建立在此目的上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的中心問題是，選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理?xiàng)l件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機(jī)體組織，改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過程，提高生物利用度。另一方面，通過在丹參酮類化合物中引入某些極性基團(tuán)調(diào)節(jié)其極性，提高丹參酮類化合物的衍生物的生物活性和藥理活性，是當(dāng)前人們廣泛

3、接受和采用的方法。這方面成功研究的如一氯代參酮類化合物的制備方法。研究通過對丹參酮類化合物的化學(xué)轉(zhuǎn)化的方法的深入研究，以鹵代反應(yīng)機(jī)理探索丹參酮類化合物的碘代和溴代產(chǎn)物，確定了合成一系列丹參酮鹵代化合物中間體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)極性丹參酮類化合物的定向極性合成。研究通過合成得到的丹參酮類化合物的系列的碘化物和溴化物，總結(jié)丹參酮類化合物鹵代反應(yīng)的規(guī)律和最佳反應(yīng)條件；合成的產(chǎn)物中間體碘化物和溴化物用紅外、核磁和單晶衍射等方法進(jìn)行了測試和結(jié)構(gòu)表征。

4、>　　丹參酮類化合物的碘代反應(yīng)，研究中以丹參酮ⅡA為原料，鹵代試劑以碘化鉀和碘酸鉀所形成的體系在冰醋酸中反應(yīng)；研究對反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度以及丹參酮ⅡA與碘代物量的比值進(jìn)行了探討，最終確定了最佳反應(yīng)條件為：以冰醋酸作溶劑，當(dāng)原料配比n(丹參酮ⅡA)：n(碘化鉀)：n(碘酸鉀)=10:10.5:7時，80℃條件下反應(yīng)一小時，薄層層析檢測，直至其中原料點(diǎn)消失，表示到達(dá)反應(yīng)終點(diǎn)，可終止反應(yīng)。
　　丹參酮類化合物的溴代反應(yīng)，通過對合

5、成1,16-二溴代丹參酮ⅡA的兩種方法進(jìn)行研究對比，最終確定了丹參酮的溴代物合成最佳反應(yīng)條件：二氯甲烷為溶劑，過氧化苯甲酰(BPO)為引發(fā)劑，反應(yīng)溫度40℃，丹參酮類溴代化合物產(chǎn)率達(dá)75％以上。合成獲得1,16-二溴代丹參酮ⅡA，產(chǎn)率為75%；16-溴代丹參酮Ⅰ，產(chǎn)率達(dá)到83%。
　　丹參酮化合物的結(jié)構(gòu)雖然很難進(jìn)行修飾，本研究繼續(xù)探索的鹵代活性基團(tuán)引入通過產(chǎn)生的中間體，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)極性基團(tuán)的取代的策略是本研究的目的。該研究獲得的所有