新型乙酰輔酶A羧化酶及D1蛋白酶抑制劑的設(shè)計、合成與除草活性研究.pdf

1、乙酰輔酶A羧化酶(Acetyl-CoA Carboxylase,簡稱ACCase)是植物代謝過程中催化植物脂肪酸生物合成的關(guān)鍵酶。ACCase抑制劑通過抑制禾本科植物體內(nèi)同質(zhì)型的ACCase,進(jìn)一步抑制其脂肪酸的合成,具有高效選擇性、低毒、施用期長、對后茬作物安全等優(yōu)點,且此類抑制劑能在植物體內(nèi)傳導(dǎo),能夠有效防除一年或多年生禾本科雜草,研究與開發(fā)具有新穎結(jié)構(gòu)的ACCase抑制劑仍是人們所面臨的重要任務(wù);D1蛋白酶(CtpA)是D1蛋白前

2、體的剪切加工酶,其作用是剪切D1蛋白前體C-端肽鏈形成成熟D1蛋白,用于光合系統(tǒng)Ⅱ錳簇合物的組裝。大量的研究表明,D1蛋白酶是綠色植物進(jìn)行光合作用所必需的輔酶之一,并且具有分布廣,含量低,同源性高的特點,是高效廣譜型除草劑的理想作用靶標(biāo)。開發(fā)新型的D1蛋白酶抑制劑型除草劑,對解決當(dāng)前除草劑使用過程中出現(xiàn)的抗性問題具有重要意義。
　　 本文根據(jù)生物電子等排原理,并借助計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計技術(shù),設(shè)計并合成了兩大類共計121個可能為

3、ACCase抑制劑的化合物:在本課題組前期工作的基礎(chǔ)上,虛擬篩選并合成出34個具有三角拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的可能為D1蛋白酶抑制劑的單一構(gòu)型化合物。所有的目標(biāo)化合物均經(jīng)1H NMR和MS進(jìn)行了表征,部分化合物同時經(jīng)IR、13C NMR和元素分析進(jìn)行了驗證。培養(yǎng)得到了部分代表性化合物的單晶,通過X-射線衍射確證了分子結(jié)構(gòu)。對所合成的化合物進(jìn)行了生物活性的初篩,得到了數(shù)個具有良好除草活性的化合物。具體內(nèi)容如下:
　　 1.概述了新農(nóng)藥創(chuàng)制研究策

4、略,對乙酰輔酶A羧化酶和D1蛋白酶的研究現(xiàn)狀及其抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)的概述,在此基礎(chǔ)上結(jié)合目前新農(nóng)藥開發(fā)的趨勢及除草劑使用過程中面臨的問題提出了本文的設(shè)計思路和研究內(nèi)容。
　　 2.根據(jù)生物電子等排原理,將嘧啶環(huán)引入到芳氧苯氧丙酸酯類化合物中,設(shè)計并合成了62個R構(gòu)型的含有嘧啶環(huán)的新型該類化合物。采用平皿法,對該類化合物進(jìn)行了除草活性的初篩。初篩結(jié)果表明該系列的化合物表現(xiàn)出比較好的生物活性,部分化合物對單子葉代表性植物一稗

5、草表現(xiàn)出一定的選擇性抑制效果。將部分代表性的化合物與酵母ACCase中CT的分子對接表明,化合物在CT中的構(gòu)型與文獻(xiàn)報道的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中的Diclofop的構(gòu)象及作用模式相似。
　　 3.借助計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計技術(shù),虛擬篩選出5-嘧啶基-1,2,4-噁二唑類化合物可能為抗性型ACCase的抑制劑,并且具有較高的預(yù)測活性。通過優(yōu)化反應(yīng)條件,利用芐胺肟與酰氯經(jīng)過酰化、關(guān)環(huán)得到了18個5-嘧啶基-1,2,4-噁二唑類化合物;并成

6、功的將多組分反應(yīng)引入到合成路線,通過優(yōu)化反應(yīng)路線和條件,高效合成出41個該類化合物,除草活性初篩表明,該類化合物表現(xiàn)出了一定的除草活性。
　　 4.在本課題組前期工作的基礎(chǔ)上,借助計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計技術(shù),虛擬篩選出具有三角拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的苯并噻唑和苯并嘧啶酮類化合物為D1蛋白酶的潛在抑制劑。通過優(yōu)化反應(yīng)條件和路線,合成了34個單一構(gòu)型的具有三角拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的化合物。初篩生物活性測試結(jié)果表明,該類化合物具有一定的除草活性,R構(gòu)型的該類化