海洋多肽類組織蛋白酶D抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及結(jié)構(gòu)優(yōu)化.pdf

1、組織蛋白酶D(Cathepsin D，Cath D)在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、衰老密切相關(guān)。CathD抑制劑被認(rèn)為是開發(fā)新型抗癌藥物的有效途徑。本課題前期完成了具有CathD抑制活性的天然產(chǎn)物TasiamideB的全合成并設(shè)計(jì)合成了類似物TB-13，該類似物結(jié)合了Tasiamide B和含間苯二甲酸部分的磺酰胺特征，不僅顯示出對BACE1的高效的抑制性，而且提高了CathD對CathE(6.2倍)和BACE1(9.8

2、倍)的選擇性。為了更好的闡明其中的構(gòu)效關(guān)系，本文分別采用“1+2+4”策略、“2+1+1”策略、“1+3”策略、“1+1+4”策略及“2+1+4”策略合成了四個系列共8個化合物，其中包括B系列2個、C系列4個及D系列2個。
　　本論文參照Tasiamide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):含有多個聚酯結(jié)構(gòu)，N-甲基化D-構(gòu)型苯丙氨酸及活性必需的statin殘基設(shè)計(jì)合成出苗頭化合物XH-A1。從氨基酸單元出發(fā)，經(jīng)過4步反應(yīng)，高收率、高立體選擇性地得到了帶

3、有保護(hù)基的(3S,4S)-4-氨基-3-羥基-5-苯基酸(Ahppa)，并采用逐步延伸法制備了二肽片段block1和三肽片段block2，以12.4％的總收率得到目標(biāo)化合物。使用商品化的氨基酸原料，在縮合劑EDC/HATU及輔助縮合劑HOAt存在的條件下經(jīng)液相合成法分別制備了所需片段，再將相應(yīng)片段進(jìn)行連接，得到目標(biāo)化合物。我們選擇了Leu-Ahppa及Gln-Val間的酰胺鍵作為縮合位點(diǎn)，主要是為了減少酰胺殘基反應(yīng)可能的副反應(yīng);另外，此

4、片段的空間位阻相對較小，便于下一步的連接。
　　在合成過程中，以TB-13成熟的合成路線為基礎(chǔ)，通過對N端和C端的改造，采用依次延伸肽鏈的策略，得到新的衍生物。通過對化合物進(jìn)行Cath D抑制活性和細(xì)胞活性的測定發(fā)現(xiàn)，B系列化合物的IC50分別為665.05 nM和408.35nM;有活性的C系列化合物的IC50分別為15.01 nM和353 nM;D系列化合物的基本無活性。值得注意的是，化合物XH-C2對CathD顯示出極高的選

5、擇性，比CathE高576倍，比BACE1高554倍，這可能是設(shè)計(jì)高效和選擇性Cath D抑制劑的有價值的模板。此外，化合物XH-C2對HeLa細(xì)胞系具有中等活性，IC50為41.8μM。
　　本論文設(shè)計(jì)、合成和評價了八種TasiamideB衍生物作為Cath D抑制劑，在保留核心Ahppa單位的前提下，B系列化合物逐步縮減N-端的氨基酸殘基，但是活性一般;D系列化合物在N末端引入間苯二酸片段并將改造，活性不佳，C系列化合物在N末