兩種低分子肝素(LMWH)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、低分子肝素(low-molecular-weight he-parin,LMWH)是近二十年發(fā)展起新一代肝素類(lèi)抗血栓藥物,其抗血栓作用優(yōu)于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、體內(nèi)半衰期長(zhǎng)、出血傾向小、無(wú)需臨床監(jiān)控等優(yōu)點(diǎn),目前臨床已廣泛用于血栓栓塞性疾病的防治。[1]
　　 我國(guó)是低分子肝素的消費(fèi)大國(guó)之一,但國(guó)產(chǎn)低分子肝素所占市場(chǎng)份額不足20％,其中生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際先進(jìn)水平的差距是影響了國(guó)產(chǎn)L

2、MWH的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的重要因素。我國(guó)的低分子肝素國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)建立于2005年,其要求相當(dāng)于英國(guó)藥典的總則[2],加之2008年出現(xiàn)的“多硫酸軟骨素事件”,促使各國(guó)對(duì)肝素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂,“多硫酸軟骨素事件”同時(shí)提示,低分子肝素也同樣存在這方面的安全隱患,美國(guó)、歐盟、日本、澳大利亞等發(fā)達(dá)國(guó)家和許多發(fā)展中國(guó)家都先后對(duì)肝素和各種低分子肝素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。
　　 本課題選擇目前市場(chǎng)份額較大、適合我國(guó)國(guó)情的兩種有代表性的LMWH產(chǎn)品(依

3、諾肝素和達(dá)肝素鈉)進(jìn)行工藝優(yōu)化,確定關(guān)鍵工藝參數(shù),建立符合國(guó)際規(guī)范要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,使我國(guó)LMWH的質(zhì)控水平達(dá)到同類(lèi)產(chǎn)品國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)要求。
　　 1.優(yōu)化依諾肝素和達(dá)肝素鈉的生產(chǎn)工藝,確定關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制指標(biāo)。
　　 在實(shí)踐的基礎(chǔ)上,通過(guò)試驗(yàn),對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化,特別是在對(duì)多硫酸軟骨素和硫酸皮膚素進(jìn)行控制,建立生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵指標(biāo)檢測(cè)方法,用于企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程控制,提高企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量控制水平,改善國(guó)產(chǎn)低分子肝素的質(zhì)量狀況,提高

4、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
　　 2.依諾肝素和達(dá)肝素鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法。
　　 我國(guó)低分子肝素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較簡(jiǎn)單,僅相當(dāng)于英國(guó)藥典低分子肝素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)總則,特別是對(duì)不同工藝生產(chǎn)的低分子肝素分子量及其分布沒(méi)有分類(lèi)。分子量指標(biāo)是LMWH主要的質(zhì)量指標(biāo),結(jié)果準(zhǔn)確與否直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量,測(cè)定方法和條件影響對(duì)的結(jié)果準(zhǔn)確有重要影響,通過(guò)和國(guó)外相關(guān)機(jī)構(gòu)的檢測(cè)結(jié)果的比對(duì),對(duì)檢測(cè)條件進(jìn)行了修正,建立了較為可靠的檢測(cè)方法。
　　 3.確定雜質(zhì)檢測(cè)