造血系統(tǒng)上下游細(xì)胞自噬機(jī)制的構(gòu)架以及功能的比較研究.pdf

1、本文對(duì)造血系統(tǒng)上下游細(xì)胞自噬機(jī)制的構(gòu)架以及功能進(jìn)行了比較研究。細(xì)胞自噬在各類哺乳動(dòng)物細(xì)胞中起維持穩(wěn)態(tài)作用,研究表明自噬功能的缺失或者異常與各種疾病有著直接或者間接的聯(lián)系。然而造血干細(xì)胞與成熟體細(xì)胞中自噬機(jī)制的構(gòu)架及其作用是否存在差異目前尚不明了。為探索回答這一科學(xué)問題,我們構(gòu)建了兩種組織特異性基因敲除小鼠模型,在造血系統(tǒng)的上下游分別對(duì)自噬相關(guān)基因Atg7進(jìn)行敲除。Atg7基因是自噬關(guān)鍵基因,對(duì)于自噬體的形成必不可少,它編碼的Atg7蛋白

2、在自噬體形成中的兩個(gè)泛素連接體系中發(fā)揮作用。通過研究發(fā)現(xiàn)造血系統(tǒng)上游即干細(xì)胞層面Atg7基因敲除導(dǎo)致經(jīng)典自噬功能缺失,造血功能衰竭最終小鼠死亡;在造血系統(tǒng)的下游如分化的髓系細(xì)胞中Atg7基因敲除并不會(huì)影響小鼠的表型,細(xì)胞功能正常,在成熟髓系細(xì)胞中Atg7依賴性自噬的缺損引起非經(jīng)典型自噬中的正調(diào)控因子ULK1,PI3KC3,Beclin1和Rab9上調(diào),其自噬活性能被非經(jīng)典型自噬的特異性抑制劑BFA所抑制。由此推論,在成熟的體細(xì)胞中當(dāng)經(jīng)典