小分子抗腫瘤分子靶向試劑的設(shè)計合成.pdf

1、本文在腫瘤新生血管理論的指導(dǎo)下及分子水平的層面上，分析了絡(luò)氨酸激酶(PTK)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)兩個分子靶標，結(jié)合構(gòu)效關(guān)系原理，設(shè)計了兩類小分子抗腫瘤分子靶向試劑。一類是喹唑啉衍生物--目標分子Ⅰ，它的結(jié)構(gòu)特點是：除保留了喹唑啉苯胺母核對靶標的兩個疏水空腔的作用外，引進了貧電子三元螺環(huán)的親電中心，與靶標的半胱氨酸殘巰基反應(yīng)，產(chǎn)生不可逆抑制作用。第二類是喹唑啉類化合物與CA-4衍生物(康普立停衍生物，Combretastatin

2、 A-4即CA-4）連接生成的異分子孿生藥物即目標分子Ⅱ，其結(jié)構(gòu)特點是通過甘氨酸共價連接兩個腫瘤血管靶向的藥效團。在人體內(nèi)通過酰胺水解酶的作用，釋放出具有阻斷腫瘤血管效用的CA-4衍生物和抑制腫瘤新生血管生長的喹唑啉類化合物，產(chǎn)生多靶點攻擊的協(xié)同增效作用。
　　 在合成目標分子I時，首先對喹唑啉酮，即化合物1-a合成方法進行改進，設(shè)計研究出一個簡便、安全、綠色合成路線。其方法是以2－氨基－5甲基－苯甲酸、甲酸銨為原料，采用微波為

3、主要手段，無催化劑，無溶劑，而且后處理既簡單又無害。
　　 在合成4-(2-氟-4-溴－苯胺)-6-甲基喹唑啉時，即化合物1-d，嘗試了兩種不同的合成路線1）以2－氨基－5甲基－苯甲酸、甲酸銨為原料，采用微波為主要手段得到喹唑啉酮，接著與SOCl2反應(yīng)，再與4-溴-2-氟－苯胺反應(yīng)得到所要的化合物1-d。2）2－氰基-4-甲基－笨胺與DMF-DMA反應(yīng)，再與4－溴-2-氟－苯胺關(guān)環(huán)反應(yīng)得到同樣的化合物1-d。
　　 設(shè)計

4、并嘗試試驗10種合成方法來制備4－（N-叔丁氧基羰基-2-氟-4-溴－苯胺）－喹唑啉-6-甲醛，即化合物1-m。其中較為成功方法是:1）從4-氯-6甲基喹唑啉原料出發(fā)，對6號甲基上溴代、羥基化、氧化、用乙二醇保護，再與苯胺反應(yīng)，去除6位上保護基，再用(Boc)2O對-NH上活潑氫保護。2）以4－（2-氟-4-溴－苯胺）-6-甲基喹唑啉為原料，對-NH上活潑氫保護，再對6號位甲基上溴、羥基化、氧化得到所要的化合物。3)以4-(N-叔丁氧基