Menin與肝纖維化發(fā)生的相關性探討.pdf

1、肝纖維化是包括不同病因引起的肝炎、脂肪肝、肝硬化以及肝癌等多種肝臟疾病所共有的病變特征。肝纖維化的發(fā)生存在反復性，發(fā)展具有階段性;肝纖維化可視為復雜的慢性肝病，也可視為輕度肝硬化，是由慢性肝病發(fā)展為惡性肝硬化肝癌的過渡和中間狀態(tài)。
　　 肝纖維化的發(fā)生發(fā)展進程中:以各型膠原蛋白(collagen，Col)為主的細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)累積是肝纖維化發(fā)生的本質(zhì)特征;肝星狀細胞(hepaticst

2、ellatecell，HSC)的活化是肝纖維化發(fā)生的關鍵;結(jié)締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor，CTGF)是肝纖維化發(fā)生的“開關”，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1)是重要的促肝纖維化因子。
　　 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型(MultipleEndocrineNeoplasiaType1，MEN1)是一種家族遺傳性的腫瘤綜合征，能夠在多種內(nèi)分

3、泌器官中發(fā)生腫瘤。MEN1基因編碼蛋白menin，在胚胎發(fā)育及成年組織中普遍表達。有研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠體內(nèi)Men1基因敲除，胚胎在11.5-13.5天死亡，與肝臟發(fā)育缺陷、心血管系統(tǒng)發(fā)育障礙等形態(tài)學異常有關，體現(xiàn)為肝臟組織中的上皮、造血細胞凋亡增加。本實驗室的研究成果顯示，menin參與非小細胞型肺癌的發(fā)生，并且在原發(fā)性肝癌的發(fā)生進程中發(fā)揮著關鍵的促癌生物學功能。
　　 本研究發(fā)現(xiàn)，使用生長因子TGF-β1對大鼠來源的肝星狀細胞系

4、HSC-T6進行細胞外刺激，menin表達上調(diào)，提示menin可能參與TGF-β1介導的肝纖維化發(fā)生。在動物水平，本研究用化學藥物硫代乙酰胺(thioacetamide，TAA)和四氯化碳(carbontetra--chloride，CCl4)誘導建立雄性C57BL/6小鼠肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)小鼠肝纖維化發(fā)生進程中肝組織menin表達顯著上調(diào)，顯示出一定的正相關性，提示menin調(diào)控網(wǎng)絡可能與肝纖維化發(fā)生有關。利用TAA誘導雄性C57BL

5、/6野生型和Men1基因雜合缺失型小鼠建立肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠與Men1基因雜合缺失型小鼠的肝纖維化發(fā)生程度沒有顯著性差異;然而，與野生型小鼠比較，Men1基因雜合缺失部分抑制了HSC的活化，CTGF，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)成員MMP2和MMP9，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissueinhibitorsofmetalloproteinases，TIMPs)成員TIMP1和T